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Cannabinoidi e interazioni farmacologiche con i farmaci cardiovascolari

Nel 2020, 49.6 milioni di persone negli Stati Uniti hanno riferito di aver utilizzato una forma di Cannabis nell'anno precedente.

I cannabinoidi è un insieme di composti strettamente correlati, che includono il Cannabinolo ( CBN ) e i costituenti attivi delle sostanze presenti nelle specie di piante di Cannabis, Cannabis sativa e Cannabis indica.
I principali cannabinoidi ampiamente utilizzati sono il THC ( delta-9-Tetraidrocannabinolo ), un cannabinoide psicoattivo, e il CBD ( Cannabidiolo ), un cannabinoide non-psicoattivo.

Gli unici prodotti a base di Cannabis approvati dalla Agenzia regolatoria degli Stati Uniti, FDA ( Food and Drug Administration ), sono il Cannabidiolo ( Epidiolex ), una forma purificata di Cannabidiolo usata per trattare le convulsioni, e il Dronabinolo ( Marinol ), indicato per il trattamento dell'anoressia associata alla perdita di peso nell'AIDS, e della nausea e del vomito associato alla chemioterapia.
Tuttavia, altri prodotti contenenti Cannabidiolo e delta-9-Tetraidrocannabinolo sono ampiamente disponibili.

Con il crescente uso di cannabinoidi per uso terapeutico e ricreativo, è importante considerare le interazioni farmacologiche con altri farmaci.

Ad oggi, il meccanismo d'azione dei cannabinoidi non è completamente noto. Data la complessità e la variabilità della loro farmacologia, esiste il potenziale per interazioni farmacologiche clinicamente significative.
Sebbene casi clinici limitati e studi in vitro e studi clinici abbiano valutato le interazioni farmacologiche tra cannabinoidi e altri farmaci, i dati rimangono carenti, e non c'è consenso su quando queste interazioni diventano clinicamente significative.
Tuttavia, è importante comprendere come i cannabinoidi possono interagire con altri farmaci e i potenziali rischi per i pazienti che assumono farmaci in modo concomitante.

Cannabinoidi e metabolismo dei farmaci

Diversi componenti dei cannabinoidi possono influenzare in varia misura gli isoenzimi epatici del citocromo P450 ( CYP ), le UDP-glucuronosiltransferasi ( UGT ) e la glicoproteina P ( P-gp ).
Il delta-9-Tetraidrocannabinolo e il Cannabidiolo sono metabolizzati principalmente dagli enzimi CYP e UGT.
Il Cannabidiolo è un substrato di CYP2C19 e CYP3A4 e il delta-9-Tetraidrocannabinolo è metabolizzato da CYP3A4 e CYP2C9.
Il Cannabidiolo è un inibitore moderato del CYP2C19 e del CYP2C9 e ha anche dimostrato di inibire la P-gp. Inoltre, il Cannabidiolo ha il potenziale di inibire CYP3A4 e CYP2D6, ma il suo effetto è risultato limitato sulla base di studi di farmacocinetica.
Il delta-9-Tetraidrocannabinolo ha anche dimostrato l'inibizione di CYP2C9 sulla base degli studi in vitro.

Interazioni

a) Clopidogrel e Cannabidiolo - Clopidogrel ( Plavix ), un agente antipiastrinico, richiede che il citocromo CYP2C19 lo converta nel suo metabolita attivo, un derivato tiolico. Studi in vitro hanno dimostrato un'inibizione di CYP2C19 superiore al 50% a concentrazioni che deriverebbero dall'uso di dosi tipiche di Cannabidiolo da 300 mg a 1.500 mg al giorno. Poiché il Cannabidiolo inibisce CYP2C19 a concentrazioni clinicamente rilevanti, questa interazione può compromettere l'attività antipiastrinica del Clopidogrel, aumentando così il rischio di eventi cardiovascolari. Può essere utile prendere in considerazione un attento monitoraggio dei segni e sintomi della ridotta attività del Clopidogrel o considerare un agente alternativo come Prasugrel o Ticagrelor, che non si basano sul citocromo CYP2C19 per l'attivazione, in particolare in coloro che sono stati sottoposti di recente all'impiego di stent a rilascio di farmaco.

b) Cilostazolo e Cannabidiolo - Il Cilostazolo ( Pletal ) è un farmaco cardiovascolare che può essere influenzato dalle interazioni con Cannabidiolo, poiché viene metabolizzato in un composto inattivo dal CYP2C19. L'inibizione di CYP2C19 può portare a concentrazioni sieriche più elevate di Cilostazolo, che possono aumentare il rischio di eventi avversi come mal di testa, diarrea, ipotensione, tachicardia e possibili aritmie cardiache. Pertanto, se usato in combinazione con il normale Cannabidiolo, viene raccomandato di ridurre la dose di Cilostazolo a 50 mg due volte al giorno e di monitorare attentamente la risposta clinica.

c) Warfarin e Cannabidiolo / delta-9-Tetraidrocannabinolo - In quanto inibitori moderati di CYP2C9, sia il delta-9-Tetraidrocannabinolo che il Cannabidiolo possono influenzare il metabolismo della forma levogira di Warfarin ( S-Warfarin ), aumentando il rischio di sanguinamento. Inoltre, è stato anche riportato che i genotipi CYP2C19 influenzano la clearance sia di R-Warfarin ( destrogiro ) che di S-Warfarin. La combinazione di polimorfismi genetici di CYP2C9 e CYP2C19 insieme alle interazioni farmacologiche della Cannabis può influenzare la dose di mantenimento di Warfarin di un paziente, richiedendo pertanto un attento monitoraggio dell'INR ( ( International Normalized Ratio ) e aggiustamenti della dose per ridurre il rischio di sanguinamento.

d) Anticoagulanti orali diretti e Cannabidiolo - Sebbene non sia stato dimostrato che il Cannabidiolo influenzi direttamente gli anticoagulanti orali diretti ( DOAC ), Dabigratran ( Pradaxa ), Apixaban ( Eliquis ), Rivaroxaban ( Xarelto ) ed Edoxaban ( Lixiana ), sono substrati di P-gp. Numerosi studi hanno evidenziato una maggiore esposizione agli anticoagulanti orali diretti se usati in combinazione con gli inibitori di P-gp. L'inibizione di P-gp da parte del Cannabidiolo può innalzare i livelli plasmatici degli anticoagulanti orali diretti, con conseguente aumento del rischio di sanguinamento, richiedendo un attento monitoraggio di questi anticoagulanti quando viene assunto il Cannabidiolo.

e) Digossina e Cannabidiolo - La Digossina può interagire con il Cannabidiolo attraverso l'inibizione di P-gp, con il potenziale di aumentare l'area della Digossina sotto la curva. Poiché la Digossina ha un indice terapeutico ristretto, i pazienti devono essere monitorati più da vicino. Alcuni pazienti possono richiedere una riduzione della dose di Digossina dal 15% al ​​30% o una modifica del loro regime terapeutico.

f) Inibitori della calcineurina e Cannabidiolo - Sebbene non sia specificamente un farmaco cardiovascolare, il Tacrolimus viene spesso utilizzato nei pazienti che ricevono un trapianto di cuore. Tacrolimus è un substrato sia di CYP3A4 che di P-gp. I dati in vitro hanno indicato che il Cannabidiolo produce un'inibizione variabile di CYP3A4 e una potente inibizione dipendente dalla concentrazione di P-gp. Un caso clinico ha suggerito che i pazienti in trattamento con Tacrolimus e Cannabidiolo concomitante erano maggiormente a rischio di livelli ematici elevati di Tacrolimus e tossicità. Interazioni simili possono verificarsi con Cannabidiolo e Sirolimus o Everolimus. Pertanto, è importante essere consapevoli della potenziale interazione che può influenzare i livelli del farmaco e richiedere un aggiustamento del dosaggio di mantenimento.

g) Interazioni farmacologiche del Dronabinolo - Il Dronabinolo è un cannabinoide approvato dalla FDA indicato per il trattamento dell'anoressia associata alla perdita di peso nell'AIDS e della nausea e del vomito associati alla chemioterapia. Sulla base di studi in vitro, il Dronabinolo è metabolizzato principalmente da CYP2C9 e da CYP3A4. Sebbene il Dronabinolo non sia noto per essere un inibitore o induttore di CYP, è soggetto a una maggiore esposizione sistemica con inibitori di questi enzimi ( Amiodarone, Verapamil e Diltiazem ), che possono aumentare il rischio di eventi avversi correlati al Dronabinolo. Se impiegato in combinazione con induttori di questi enzimi, potrebbe verificarsi una perdita di efficacia del Dronabinolo. Inoltre, il Dronabinolo può competere con altri substrati del CYP2C9, come il Warfarin. E' necessario monitorare i pazienti per l'aumento dei rischi di reazioni avverse da farmaci a indice terapeutico ristretto, come il Warfarin.

h) Effetti cardiovascolari additivi con i cannabinoidi - Sebbene i cannabinoidi possano influenzare l'esposizione sistemica ad altri farmaci, possono anche avere effetti sistemici additivi sulla salute cardiovascolare. Ciò può aumentare il rischio di eventi avversi, esacerbazioni o difficoltà nella gestione della malattia. I cannabinoidi possono potenziare gli effetti sul sistema nervoso simpatico come vertigini, confusione, sedazione e sonnolenza, nonché gli effetti cardiovascolari tra cui variazioni della pressione arteriosa, sincope e tachicardia.
Possono verificarsi effetti additivi quando THC e altri substrati CYP3A e CYP2C9, inclusi i simpaticomimetici ( anfetamine, anticolinergici, Norepinefrina ) sono usati insieme, provocando tachicardia e ipertensione additiva. Se usati con THC, altri farmaci cardiovascolari che sono substrati di CYP2C9 possono causare concentrazioni elevate. ( Xagena2022 )

Fonte: Cardiology Today, 2022

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