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Sicurezza ed efficacia di AMG 714 negli adulti con celiachia esposti a test di sensibilità al glutine

L'interleuchina 15 ( IL-15 ) è implicata nella fisiopatologia della celiachia. AMG 714 è il primo anticorpo monoclonale anti-IL-15 studiato per il trattamento della celiachia.
Sono stati studiati gli effetti di AMG 714 nei pazienti con celiachia sottoposti a test di sensibilità al glutine.

È stato condotto uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di fase 2a, in tre siti clinici in Finlandia.
I criteri di inclusione erano un'età compresa tra 18 e 80 anni, una diagnosi confermata di celiachia e l'adesione a una dieta priva di glutine per almeno 12 mesi prima dello screening.

I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a 150 mg di AMG 714, 300 mg di AMG 714 oppure a placebo stratificando per sito di studio e sesso.
I trattamenti sono stati somministrati con due iniezioni sottocutanee ogni 2 settimane per 10 settimane ( 6 dosi totali ).

I pazienti senza grave atrofia dei villi al basale hanno ricevuto un test di sensibilità al glutine ( 2-4 g al giorno ) durante le settimane 2-12.
Campioni di biopsia dell'intestino tenue sono stati ottenuti per le valutazioni istologiche al basale e alla settimana 12.

L'endpoint primario di efficacia era la variazione percentuale dal basale alla settimana 12 nel rapporto altezza del villo-profondità delle cripte ( VHCD ).
Gli endpoint secondari erano la densità linfocitaria intraepiteliale positiva per CD3; sintomi clinici misurati dalla scala GSRS ( Gastrointestinal Symptom Rating Scale ), dalla GSRS per la celiachia e dalla scala BSFS ( Bristol Stool Form Scale ); e cambiamenti negli anticorpi anti-tTG e anti-DGP rispetto al basale.

L'analisi primaria è stata condotta nella popolazione per protocollo 1 di pazienti che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio e che sono stati sottoposti al test di sensibilità al glutine.
Sono state condotte le analisi di sicurezza in tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio.

Nel corso del 2016, sono stati arruolati 64 pazienti e assegnati in modo casuale al gruppo AMG 714 da 150 mg ( n=22 ), al gruppo AMG 714 da 300 mg ( n=22 ) o al gruppo placebo ( n=20 ).
Due pazienti non hanno iniziato il trattamento e due non hanno fornito campioni di biopsia post-trattamento.
49 pazienti sono stati sottoposti al test di sensibilità al glutine ( popolazione per protocollo 1 ) e 11 pazienti non lo sono stati a causa dell'atrofia dei villi al basale.

AMG 714 non ha impedito lesioni alle mucose dovute al test di sensibilità al glutine.
La differenza media dei minimi quadrati nella variazione relativa rispetto al basale nel rapporto VHCD è stata -2.49% ( P=0.73 ) tra 150 mg di AMG 714 e placebo e 6.39% ( P=0.34 ) tra 300 mg di AMG 714 e placebo.
Nessuno dei due confronti è stato statisticamente significativo.

La densità dei linfociti intraepiteliali CD3 positivi è aumentata in tutti i gruppi, con incrementi minori nel gruppo 300 mg ( −41.24% vs placebo, P nominale=0.03 ) ma non nel gruppo 150 mg ( −14.32%, P nominale=0.47 ).

I sintomi clinici sono migliorati con il trattamento con AMG 714 tra il basale e la settimana 12, in particolare la diarrea misurata dalla scala BSFS ( P nominale=0.01 per 150 mg vs placebo e P nominale=0.0002 per 300 mg vs placebo ).

I titoli di anticorpi sierici per anticorpi anti-tTG e anti-DGP sono aumentati in tutti e tre i gruppi di trattamento, senza differenze significative tra AMG 714 e placebo.

Eventi avversi emergenti dal trattamento si sono verificati in 21 pazienti ( 95% ) nel gruppo AMG 714 da 150 mg, 0 ( 95% ) nel gruppo AMG 714 da 300 mg e 19 ( 100% ) nel gruppo placebo.
Gli eventi avversi più comuni emergenti dal trattamento sono stati disturbi gastrointestinali ( 17 partecipanti nel gruppo AMG 714 da 150 mg, 77%, 16 nel gruppo AMG 714 da 300 mg, 76%, e 13 nel gruppo placebo, 68% ).

Le reazioni al sito di iniezione sono state l'evento avverso individuale più comune, riportato in 8 pazienti ( 36% ) nel gruppo 150 mg AMG 714, 11 ( 52% ) nel gruppo 300 mg e 5 ( 26% ) nel gruppo placebo.

L'endpoint primario, la variazione del rapporto VHCD rispetto al basale dopo 12 settimane di trattamento nei pazienti con malattia celiaca sottoposti a test di sensibilità al glutine, non è risultato significativamente differente tra placebo e AMG 714 a 150 mg o 300 mg.
Gli effetti sulla densità dei linfociti intraepiteliali e sui sintomi suggeriscono che ulteriori ricerche su AMG 714 possono essere giustificate nei pazienti con celiachia non-responsiva. ( Xagena2019 )

Lähdeaho ML et al, Lancet Gastroenterology & Hepatology 2019; 4: 948-959

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