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Insufficienza renale terminale: mortalità associata alla Digossina

La Digossina ( Lanoxin ) è stata utilizzata per decenni nel trattamento delle malattie cardiovascolari.

Nel 1997, la FDA ( Food and Drug Administration ) ha approvato la Digossina per il trattamento dello scompenso cardiaco e della fibrillazione atriale.
La decisione era per lo più basata sullo studio Digitalis Investigation Group ( DIG ), che ha registrato una riduzione del 28% dell'ospedalizzazione per insufficienza cardiaca congestizia derivante dalla Digossina senza alcun effetto sulla mortalità nei pazienti senza insufficienza renale.

In base a questo e altri studi, la National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative ( KDOQI ) ha incluso la Digossina anche nelle linee guida ESRD CVD per il trattamento della cardiomiopatia e della fibrillazione atriale; tuttavia, sono stati condotti pochi studi per verificare se il farmaco fosse sicuro nei pazienti in emodialisi, i quali sono soggetti a notevoli variazioni intracellulari-extracellulari di potassio ( K ) durante il trattamento dialitico, che può mediare direttamente l'efficacia e la tossicità del farmaco.

Rimane senza risposta come esattamente i glicosidi cardiaci potrebbero essere opportunamente gestiti e monitorati nei pazienti sottoposti a terapia sostitutiva renale a lungo termine.

I ricercatori del Massachusetts General Hospital ( Boston, Stati Uniti ) hanno condotto un'analisi osservazionale di coorte in una popolazione vasta e diversificata di pazienti in dialisi incidente per determinare l'associazione tra mortalità e Digossina in relazione ai parametri farmacodinamici ( per esempio, il dosaggio prescritto di Digossina, i livelli sierici di Digossina ) e il livello di potassio sierico pre-dialisi.

In questa coorte osservazionale di 120.864 pazienti in emodialisi incidente, l'uso di Digossina è risultato associato ad un aumentato rischio di morte.
L'effetto di mortalità era significativamente potenziato da alti livelli di Digossina sierica e bassi livelli potassiemia, che sembravano indipendenti da caratteristiche del paziente, propensione per il trattamento, struttura clinica, medico, gravità della malattia o periodo.

Clinicamente, la Digossina è stata usata per molti anni per il trattamento delle malattie cardiovascolari.
Sulla base di diversi studi nella popolazione generale, il farmaco viene talvolta usato per il trattamento dello scompenso cardiaco e della fibrillazione atriale, date le proprietà inotrope e cronotrope della Digossina.

I benefici della Digossina possono inizialmente sembrare favorevoli al profilo di comorbilità dei pazienti in dialisi, data l'alta prevalenza di fibrillazione atriale e di ospedalizzazione; tuttavia, quasi nessuno studio è stato condotto per verificare l’utilità del controllo della frequenza cardiaca e la sicurezza della Digossina nei pazienti sottoposti a terapia di sostituzione renale a lungo termine.

La Digossina inibisce direttamente la Na/K-ATPasi nella membrana dei miociti cardiaci, provocando un aumento intracellulare di sodio e un conseguente aumento di calcio attraverso lo scambiatore sodio-calcio.

Un aumento dei livelli locali di calcio prolunga direttamente il potenziale di azione cardiaco e si traduce in una frequenza cardiaca ridotta e un legame maggiore con troponina C per promuovere la contrattilità cardiaca.

Il livello di potassio sierico e il suo rapido declino durante la dialisi può svolgere un ruolo importante negli effetti terapeutici e nella tossicità del farmaco, in quanto sia il potassio sia la Digossina competono per lo stesso sito di legame della ATPasi.
L’iperkaliemia può diminuire l'efficacia della Digossina, mentre l’ipokaliemia può potenziarne la tossicità.

Lo studio ha riportato una interazione statisticamente significativa tra un basso livello di potassiemia pre-dialisi e un alto livello di digossinemia sulla mortalità per tutte le cause in linea con l'inibizione della pompa Na/K-ATP dipendente per il meccanismo biologico di azione della Digossina.

In generale, i ricercatori hanno raccomandato cautela nell'uso di Digossina nella popolazione in emodialisi, dato che la sua prescrizione è stata associata a un aumento di mortalità nello studio.

Un’analisi post hoc dello studio DIG originale ha riportato un significativo incremento del 4.2% assoluto di mortalità per le donne trattate con Diossina, e un ridotto rischio di morte quando i livelli di digossinemia sono stati mantenuti a più basse concentrazioni terapeutiche.

Come conseguenza, la Digossina è stata progressivamente riclassificata da una raccomandazione di classe I nel 2001 a una raccomandazione di classe IIa nel 2005, con cautele esplicite espresse nelle linee guida ACC/AHA ( American College of Cardiology / American Heart Association ) del 2009, che raccomandano un range sierico da 0.5 a 1.0 ng/dl.

Tra i pazienti che erano in terapia con Digossina nello studio retrospettivo, il rischio di morte è significativamente aumentato con i livelli sierici di Digossina, ma non con il dosaggio prescritto di Digossina.
La Digossina è un farmaco con uno stretto indice terapeutico.
Ad esempio, la Digossina si distribuisce ampiamente nei tessuti periferici ( volume medio di distribuzione di 785 L ); i pazienti con peso corporeo più elevato tendono ad avere la prescrizione di più alti dosaggi e più bassi livelli sierici. Di conseguenza, la terapia basata sui livelli sierici con frequenti monitoraggi delle concentrazioni plasmatiche sembra prudente come un mezzo per sfruttare la stretta finestra terapeutica del farmaco.

Diverse caratteristiche inerenti al trattamento dialitico possono spiegare i risultati dello studio.
Il basso indice terapeutico e le qualità proaritmiche del farmaco hanno il potenziale per limitare l'efficacia complessiva della Digossina nella popolazione con malattia renale in fase terminale.
I pazienti sottoposti a terapia sostitutiva renale di lungo periodo sono soggetti a ricorrente rimozione di liquidi / elettroliti, a ipoalbuminuria e a danno d'organo, che può predisporre i pazienti con malattia renale all'ultimo stadio alle reazioni avverse della Digossina.

Per esempio, la concentrazione plasmatica di potassio scende di circa il 40% durante l'emodialisi e poi risale nel periodo postdialisi ( ipokaliemia transitoria ); l’ultrafiltrazione può temporaneamente aumentare i livelli di digossinemia, e l’uremia è stata associata ad un alterato metabolismo della Digitossina con una diminuzione del 35% nel legame della Digitossina riportato durante il trattamento emodialitico.

Inoltre, le risposte alle correzioni del dosaggio sono lente a causa dell’estesa emivita del farmaco.

In conclusione, la Digossina deve essere prescritta con cautela nei pazienti in emodialisi a lungo termine.
Date le alterazioni della farmacocinetica e del potassio osservate durante la dialisi, in combinazione con la potenziale tossicità e lo stretto indice terapeutico del farmaco, è raccomandato un controllo rigoroso della potassiemia e un’attenta gestione dei livelli di digossinemia quando i pazienti con malattia renale all'ultimo stadio vengono trattati con Digossina. ( Xagena2010 )

Fonte: Journal of American Society of Nephrology, 2010

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