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Terapia genica con Valoctocogene roxaparvovec per l'emofilia A

Valoctocogene roxaparvovec ( AAV5-hFVIII-SQ ) è un vettore di terapia genica basato sul virus adeno-associato 5 ( AAV5 ) contenente un DNA complementare del fattore VIII della coagulazione guidato da un promotore epato-selettivo.
L'efficacia e la sicurezza della terapia sono state precedentemente valutate in uomini con grave emofilia A in uno studio di fase 1-2 di incremento della dose.

È stato condotto uno studio in aperto, a gruppo singolo, multicentrico, di fase 3 per valutare l'efficacia e la sicurezza di Valoctocogene roxaparvovec negli uomini con grave emofilia A, definita come un livello di fattore VIII di 1 UI per decilitro o inferiore.

I partecipanti che avevano almeno 18 anni di età e non avevano anticorpi anti-AAV5 preesistenti o una storia di sviluppo di inibitori del fattore VIII e che erano stati sottoposti a profilassi con concentrato di fattore VIII hanno ricevuto una singola infusione di 6 x 1013 genomi vettoriali di Valoctocogene roxaparvovec per chilogrammo di peso corporeo.

L'endpoint primario era il cambiamento rispetto al basale dell'attività del fattore VIII ( misurata con un test del substrato cromogenico ) durante le settimane da 49 a 52 dopo l'infusione.
Gli endpoint secondari includevano la variazione dell'uso annualizzato di concentrato di fattore VIII e dei tassi di sanguinamento.
La sicurezza è stata valutata come eventi avversi e risultati dei test di laboratorio.

Complessivamente, 134 partecipanti hanno ricevuto una infusione e hanno completato più di 51 settimane di follow-up.
Tra i 132 partecipanti negativi al virus dell'immunodeficienza umana ( HIV ), il livello medio di attività del fattore VIII alle settimane da 49 a 52 è risultato aumentato di 41.9 UI per decilitro ( P minore di 0.001; variazione mediana, 22.9 UI per decilitro ).

Tra i 112 partecipanti arruolati da uno studio prospettico non-interventistico, i tassi medi annualizzati dell'uso di concentrato di fattore VIII e dell'emorragia trattata dopo la settimana 4 erano diminuiti dopo l'infusione rispettivamente del 98.6% e dell'83.8% ( P minore di 0.001 per entrambi i confronti ).

Tutti i partecipanti hanno presentato almeno un evento avverso; 22 su 134 ( 16.4% ) hanno riportato gravi eventi avversi.
Aumenti dei livelli di alanina aminotransferasi si sono verificati in 115 su 134 partecipanti ( 85.8% ) e sono stati gestiti con immunosoppressori.
Gli altri eventi avversi più comuni sono stati mal di testa ( 38.1% ), nausea ( 37.3% ) e aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi ( 35.1% ).
Nessuno sviluppo di inibitori del fattore VIII o trombosi si è verificato in nessuno dei partecipanti.

Nei pazienti con emofilia A grave, il trattamento con Valoctocogene roxaparvovec ha fornito la produzione endogena di fattore VIII e ha ridotto significativamente il sanguinamento e l'uso di concentrato di fattore VIII rispetto alla profilassi con fattore VIII. ( Xagena2022 )

Ozelo MC et al, N Engl J Med 2022; 386: 1013-1025

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