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Quizartinib più chemioterapia nei pazienti di nuova diagnosi con leucemia mieloide acuta positiva per duplicazione tandem interna FLT3: studio QuANTUM-First

I pazienti con leucemia mieloide acuta ( AML ) positivi per le mutazioni di duplicazione tandem interna ( ITD ) di FLT3 hanno esiti sfavorevoli.

Quizartinib ( Vanflyta ), un inibitore FLT3 di tipo 2 orale, molto potente, selettivo, associato alla chemioterapia ha mostrato attività antitumorale con un profilo di sicurezza accettabile nei pazienti con leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi FLT3-ITD-positiva.

È stato confrontato l'effetto di Quizartinib rispetto al placebo sulla sopravvivenza globale nei pazienti con leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi FLT3-ITD-positiva di età compresa tra 18 e 75 anni.

È stato condotto uno studio di fase 3 randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che ha confrontato Quizartinib e placebo in combinazione con la chemioterapia nell'induzione e nel consolidamento, seguiti da Quizartinib o placebo in monoterapia, in pazienti con leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi positiva per FLT3-ITD in 193 ospedali e cliniche in 26 Paesi in Europa, Nord America, Asia, Australia e Sud America.

Erano eleggibili i pazienti di età compresa tra 18 e 75 anni. I pazienti sono stati assegnati in modo casuale al gruppo Quizartinib o al gruppo placebo stratificando per regione, età e numero di globuli bianchi alla diagnosi.

Pazienti e ricercatori non conoscevano i trattamenti assegnati. La terapia di induzione comprendeva un regime di induzione standard 7 + 3 di Citarabina 100 mg/m2 al giorno ( o 200 mg/m2 al giorno consentito se standard istituzionale o locale ) mediante infusione endovenosa continua dal giorno 1 al giorno 7 e antracicline ( Daunorubicina 60 mg/m2 al giorno o Idarubicina 12 mg/m2 al giorno ) mediante infusione endovenosa nei giorni 1, 2 e 3, quindi Quizartinib 40 mg per via orale o placebo una volta al giorno, a partire dal giorno 8, per 14 giorni.

I pazienti con remissione completa o remissione completa con recupero incompleto dei neutrofili o delle piastrine hanno ricevuto il consolidamento standard con Citarabina ad alte dosi più Quizartinib ( 40 mg al giorno per via orale ) oppure placebo, trapianto allogenico di cellule ematopoietiche ( allo-HCT ) o entrambi come terapia di consolidamento, seguito dalla continuazione della terapia con Quizartinib in monoterapia o placebo per un massimo di 3 anni.

L'esito primario era la sopravvivenza globale, definita come il tempo dalla randomizzazione fino alla morte per qualsiasi causa e valutata nella popolazione intent-to-treat ( ITT ).
La sicurezza è stata valutata in tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di Quizartinib o placebo.

Tra il 2016 e il 2019 sono stati sottoposti a screening 3.468 pazienti con leucemia mieloide acuta e 539 pazienti ( 294 pazienti di sesso maschile, 55%, e 245, 45%, di sesso femminile ) con leucemia mieloide acuta FLT3 -ITD-positiva sono stati inclusi e assegnati in modo casuale al gruppo Quizartinib ( n=268 ) o al gruppo placebo ( n=271 ).

In tutto 148 dei 268 pazienti ( 55% ) nel gruppo Quizartinib e 168 dei 271 pazienti ( 62% ) nel gruppo placebo hanno interrotto lo studio, principalmente a causa di decesso ( 133 su 148, 90%, nel gruppo Quizartinib versus 158 su 168, 94%, nel gruppo placebo ) o ritiro del consenso ( 13 su 148, 9%, nel gruppo Quizartinib vs 9 su 168, 5%, nel gruppo placebo ). L'età media era di 56 anni.

A un follow-up mediano di 39.2 mesi, la sopravvivenza globale mediana è stata di 31.9 mesi per Quizartinib rispetto a 15.1 mesi per il placebo ( hazard ratio, HR=0.78; P=0.032 ).

Proporzioni simili di pazienti nei gruppi Quizartinib e placebo hanno avuto almeno un evento avverso ( 264 su 265, 100%, nel gruppo Quizartinib e 265 su 268, 99%, nel gruppo placebo ) e un evento avverso di grado 3 o superiore ( 244 su 265, 92%, nel gruppo Quizartinib e 240 su 268, 90%, nel gruppo placebo ).

Gli eventi avversi più comuni di grado 3 o 4 sono stati: neutropenia febbrile, ipokaliemia, e polmonite in entrambi i gruppi e neutropenia nel gruppo Quizartinib.

L'aggiunta di Quizartinib alla chemioterapia standard con o senza allo-trapianto di cellule ematopoietiche, seguita dalla continuazione della monoterapia fino a 3 anni, ha portato a un miglioramento della sopravvivenza globale negli adulti di età compresa tra 18 e 75 anni con leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi FLT3-ITD-positiva.

Sulla base dei risultati dello studio QuANTUM-First, Quizartinib offre una nuova opzione terapeutica efficace e generalmente ben tollerata per i pazienti adulti con leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi positiva per FLT3-ITD. ( Xagena2023 )

Erba HP et al, Lancet 2023; 401: 1571-1583

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