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Il pathway PI3K/mTOR come potenziale target terapeutico per il melanoma intrinsecamente resistente agli inibitori BRAF

La disregolazione del recettore delle tirosin-chinasi ( RTK ) contribuisce a diversi aspetti della oncogenesi, tra cui la resistenza ai farmaci.
Nel melanoma, distinti recettori della tirosin-chinasi sono stati coinvolti nella resistenza agli inibitori BRAF ( BRAFi ), ma l'utilità dei pattern di espressione dei recettori della tirosin-chinasi per identificare i tumori intrinsecamente resistenti non è stata valutata.

Il profilo trascrizionale dei recettori della tirosin-chinasi e l'integrazione con una precedente classificazione hanno rivelato tre sottotipi robusti in due set di dati indipendenti di linee di cellule di melanoma e una coorte di campioni di melanoma.
La classificazione è stata convalidata da Western blot in un panel di linee cellulari di melanoma derivate dai pazienti.

Uno dei sottotipi identificati qui per la prima volta ha mostrato la più alta e la più bassa espressione di EGFR e ERBB3, rispettivamente, e ha compreso tumori con mutazione BRAF tutti intrinsecamente resistenti all’inibitore di BRAF PLX4720, valutato mediante analisi dello studio farmacogenomico della Cancer Cell Line Encyclopedia e mediante saggi di inibizione della crescita in vitro.

Sono stati rilevati elevati livelli di EGFR, anche prima della terapia, nelle cellule tumorali di uno dei tre pazienti affetti da melanoma che non rispondeva all’inibitore di BRAF.

L'utilizzo di diversi inibitori farmacologici ha evidenziato l'importanza della via di segnalazione PI3K/mTOR per la crescita di questo sottotipo resistente a PLX4720.

I risultati hanno identificato un profilo molecolare specifico di melanomi intrinsecamente resistenti all’inibitore di BRAF e hanno indicato la via PI3K/mTOR come un potenziale bersaglio terapeutico per questi tumori. ( Xagena2015 )

Dugo M et al, Oncotarget 2015; 6: 5118-5133

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