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Ipilimumab adiuvante versus placebo dopo resezione completa di melanoma ad alto rischio in stadio III

Ipilimumab ( Yervoy ) è un trattamento approvato per i pazienti con melanoma avanzato.
Uno studio ha valutato Ipilimumab come terapia adiuvante per i pazienti con resezione completa del melanoma in stadio III ad alto rischio di recidiva.

È stato effettuato uno studio ( EORTC 18071 ) in doppio cieco di fase 3 in pazienti con melanoma cutaneo in stadio III ( escluse metastasi linfonodali uguali o inferiori a 1 mm o metastasi in transito ) con un’adeguata resezione dei linfonodi ( il melanoma cutaneo primario doveva essere stato completamente asportato con adeguati margini chirurgici ) che non avevano ricevuto una precedente terapia sistemica per il melanoma da 91 ospedali in 19 Paesi.

I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere infusioni endovenose di 10 mg/kg di Ipilimumab oppure placebo ogni 3 settimane per 4 dosi, poi ogni 3 mesi per un massimo di 3 anni.
La randomizzazione è stata stratificata per lo stadio della malattia e regione geografica.

L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da recidive, valutata da un Comitato di revisione indipendente, e analizzata per intention-to-treat.

L'arruolamento è stato completato, ma lo studio è in corso per il follow-up per l'analisi degli endpoint secondari.

Tra il 2008 e il 2011, 951 pazienti sono stati assegnati in modo casuale a Ipilimumab ( n=475 ) oppure a placebo ( n=476 ), tutti inclusi nell’analisi intention-to-treat.

A un follow-up mediano di 2.74 anni ci sono stati 528 eventi di sopravvivenza libera da recidiva ( 234 nel gruppo Ipilimumab vs 294 nel gruppo placebo ).

La sopravvivenza libera da recidiva mediana è stata di 26.1 mesi nel gruppo Ipilimumab rispetto a 17.1 mesi nel gruppo placebo ( hazard ratio, HR=0.75; P=0.0013 ); la sopravvivenza libera da recidive a 3 anni è stata del 46.5% nel gruppo Ipilimumab vs 34.8% nel gruppo placebo.

I più comuni eventi avversi di grado 3-4 immuno-correlati nel gruppo Ipilimumab sono stati: gastrointestinali ( 75 [ 16% ] vs 4 [ meno di 1% ] nel gruppo placebo ), epatici ( 50 [ 11% ] vs 1 [ minore di 1% ] ) ed endocrini ( 40 [ 8% ] vs nessuno ).

Gli eventi avversi hanno portato alla sospensione del trattamento in 245 ( 52% ) dei 471 pazienti che hanno iniziato Ipilimumab ( 182, 39%, durante il periodo di trattamento iniziale di 4 dosi ).

5 pazienti ( 1% ) sono morti a causa di eventi avversi correlati al farmaco; 5 ( 1% ) partecipanti sono morti a causa di eventi avversi correlati al farmaco nel gruppo Ipilimumab; 3 pazienti sono morti a causa di colite ( 2 con perforazione gastrointestinale ), un paziente a causa di miocardite, e un paziente a causa di insufficienza multiorgano con sindrome di Guillain-Barré.

Ipilimumab adiuvante ha migliorato in modo significativo la sopravvivenza libera da recidiva per i pazienti con resezione completa ad alto rischio di melanoma in stadio III.
Il profilo degli eventi avversi è stato coerente con quello osservato nel melanoma avanzato, ma a maggiore incidenza in particolare per endocrinopatie.
Il rapporto rischio-beneficio di Ipilimumab adiuvante a questa dose e la tempistica richiedono una valutazione complementare sulla base della sopravvivenza libera da metastasi a distanza e sugli endpoint di sopravvivenza globale per definirne il valore definitivo. ( Xagena2015 )

Eggermont AMM et al, Lancet 2015;16:522-530

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