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Melanoma in stadio III: Pembrolizumab riduce del 43% il rischio di recidiva o di mortalità dopo resezione

Pembrolizumab ( Keytruda ), terapia immuno-oncologica anti-PD-1, riduce del 43% il rischio di recidiva o morte dopo resezione chirurgica del melanoma ad alto rischio in stadio stadio III.

Nel corso del Congresso annuale dell’American Association for Cancer Research ( AACR ) sono stati presentati, e contemporaneamente pubblicati sulla rivista The New England Journal of Medicine ( NEJM ), i risultati dello studio di fase III EORTC1325/KEYNOTE-054.

Lo studio ha esaminato Pembrolizumab in terapia adiuvante ( cioè somministrato dopo l’intervento chirurgico ) nei pazienti operati per un melanoma ad alto rischio in stadio III.
Pembrolizumab ha significativamente prolungato la sopravvivenza libera da recidiva ( RFS ), riducendo il rischio di recidiva o decesso del 43% rispetto al placebo nella popolazione globale dello studio ( hazard ratio, HR=0.57; IC 98.4%: 0.43-0.74; p inferiore a 0.0001 ).
Come endpoint primario il tasso di sopravvivenza libera da recidiva a 1 anno è risultato pari al 75.4% ( IC 95%: 71.3-78.9 ) con Pembrolizumab versus 61.0% ( IC 95%: 56.5-65.1 ) con placebo.
Come endpoint co-primario, la sopravvivenza libera da recidiva nei pazienti i cui tumori erano considerati PD-L1 positivi è risultata significativamente prolungata con Pembrolizumab rispetto a placebo ( HR=0.54; IC 95%: 0.42-0.69; p inferiore a 0.0001 ).

Il profilo di sicurezza di Pembrolizumab è risultato in linea con quanto osservato in precedenti studi nei pazienti con melanoma avanzato.

Pembrolizumab è la prima terapia anti-PD-1 a mostrare un beneficio in termini di sopravvivenza libera da recidiva nel melanoma operato di stadio IIIA ( con metastasi linfonodali superiori a 1 mm ), IIIB e IIIC.
Il beneficio in termini di sopravvivenza libera da recidiva è stato osservato indipendentemente dallo stato di mutazione BRAF ( HR=0.64; IC 99%: 0.42-0.96 nei pazienti con BRAF wild-type, e HR=0.57; IC 99%: 0.37-0.89 nei pazienti con mutazione BRAF ).

Studio EORTC1325/KEYNOTE-054

KEYNOTE-054 è uno studio di fase III randomizzato in doppio cieco, in collaborazione con l’Organizzazione Europea per la Ricerca e la Cura del Cancro ( EORTC ).
Lo studio aveva come obiettivo quello di valutare la terapia adiuvante con Pembrolizumab rispetto al placebo nei pazienti con melanoma ad alto rischio ( stadio IIIA con metastasi linfonodali superiori a 1 mm, IIIB e IIIC ) dopo resezione chirurgica.

In totale sono stati randomizzati 1.019 pazienti a Pembrolizumab ( 200 mg per via endovenosa; n = 514 ) oppure placebo ( n = 505 ) ogni tre settimane per un massimo di 1 anno di trattamento ( 18 dosi in totale ).
I pazienti erano eleggibili a cross-over / re-challenge con Pembrolizumab in caso di recidiva.

Endpoint co-primari erano la sopravvivenza libera da recidiva in tutti pazienti e sopravvivenza libera da recidiva nei pazienti i cui tumori esprimevano PD-L1.
Endpoint secondari erano la sopravvivenza libera da metastasi a distanza e la sopravvivenza globale ( OS ) in tutti i pazienti e in quelli con espressione tumorale di PD-L1.
La sopravvivenza libera da recidiva è stata definita come il tempo intercorso tra la randomizzazione e la data della prima recidiva ( metastasi locale, regionale o a distanza ) o morte, per qualsiasi causa.

Con un follow-up mediano globale di 15.1 mesi, nella popolazione globale intent-to-treat il tasso di sopravvivenza libera da recidiva a 12 mesi è risultato pari al 75.4% ( IC 95%: 71.3-78.9 ) nel gruppo randomizzato a trattamento con Pembrolizumab e a 61.0% ( IC 95%: 56.5-65.1 ) nel gruppo con trattamento placebo.

La sopravvivenza libera da recidiva, ottenuta, è risultata prolungata in maniera significativa, con conseguente ridotto rischio di recidiva o morte del 43% con Pembrolizumab ( HR=0,57; IC 98.4%: 0.43-0.74; p inferiore a 0.0001 ) rispetto al placebo.

A 18 mesi, i tassi di sopravvivenza libera da recidiva sono stati rispettivamente del 71.4% ( IC 95%: 66.8-75.4 ) e 53.2% ( IC 95%: 47.9-58.2 ).

Inoltre, il beneficio in termini di sopravvivenza libera da recidiva osservato nel trattamento con Pembrolizumab è risultato simile negli altri sottogruppi, che comprendevano lo stadio della malattia e il coinvolgimento linfonodale.
Lo stato BRAF, il sesso e l’indice di massa corporea basale non hanno significativamente influenzato la differenza di beneficio al trattamento.

Il profilo di sicurezza osservato nei pazienti trattati con Pembrolizumab è risultato in linea con quanto osservato in precedenti studi condotti nei pazienti con melanoma avanzato non-resecabile / metastatico.
Eventi avversi di grado 3-5 correlati al farmaco sono stati riportati nel 14.7% dei pazienti nel braccio con Pembrolizumab e nel 3.4% di quelli nel gruppo placebo.
L’incidenza più alta di eventi avversi di tipo immune erano per la maggior parte di grado 1-2 ed erano rappresentati da disordini endocrini come l’ipotiroidismo e l’ipertiroidismo.
L’incidenza di eventi avversi di tipo immune di grado 3-5 è stata pari solo al 7.1%, tra questi colite ( 2.0% ), polmonite ( 0.8% ) ed epatite ( 1.4% ), tutti gli altri avevano una incidenza pari a 1% o inferiore.
Solo un decesso, per miosite, è stato registrato nel gruppo Pembrolizumab. ( Xagena2018 )

Fonte: MSD, 2018

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