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Melanoma metastatico: la terapia con linfociti T citotossici IL-21-primed e blocco di CTLA-4 con Ipilimumab porta a persistenza di lungo periodo delle cellule e a regressione tumorale durevole

Le cellule T citotossiche antigene-specifiche derivate dal sangue periferico ( CTL ) forniscono una fonte facilmente disponibile di cellule effettrici che possono essere somministrate con minima tossicità in ambiente ambulatoriale.
Nel melanoma metastatico, questo approccio si traduce in risposte cliniche misurabili anche se modeste in pazienti resistenti alla terapia convenzionale.

Si è determinato se il concomitante blocco del checkpoint di CTLA-4 possa aumentare l'attività antitumorale delle cellule T citotossiche trasferite.

Le cellule T citotossiche autologhe MART1-specifiche sono state generate mediante presentazione a cellule dendritiche peptide-pulsate in presenza di interleuchina-21 ( IL-21 ) e arricchite da selezione cellulare guidata da pMHC.
Ciò ha rapidamente prodotto linee CTL policlonali che esprimono in modo uniforme marcatori associati a una potenziale maggiore sopravvivenza.
In questa strategia attuata per la prima volta negli umani, 10 pazienti con melanoma in stadio IV hanno ricevuto cellule T citotossiche MART1-specifiche seguite da un ciclo standard di anti-CTLA-4 ( Ipilimumab [ Yervoy ] ).

Il profilo di tossicità del trattamento combinato era paragonabile a quello della monoterapia con Ipilimumab.

La valutazione delle migliori risposte a 12 settimane ha prodotto due remissioni continue complete, una risposta parziale ( PR ) utilizzando i criteri RECIST ( due risposte parziali utilizzando criteri di risposta immuno-correlati ), e tre casi di malattia stabile.

Le cellule T citotossiche infuse sono persistite con frequenze fino al 2.9% di cellule T CD8+ finché i pazienti sono stati monitorati ( fino a 40 settimane ).

Nei pazienti che hanno avuto remissioni complete, risposta parziale, o malattia stabile, le cellule T citotossiche persistenti hanno acquisito caratteristiche fenotipiche e funzionali di cellule di memoria a lunga vita.

Inoltre, questi pazienti hanno sviluppato anche risposte ad antigeni tumorali non-bersaglio ( diffusione dell’epitopo ).

In conclusione, si è dimostrato che la combinazione di cellule T citotossiche antigene-specifiche con il blocco CTLA-4 è sicura e produce risposte cliniche durevoli. ( Xagena2016 )

Chapuis AG et al, J Clin Oncol 2016; 34: 3787-3795

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