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Mutazioni associate a resistenza acquisita al blocco di PD-1 nel melanoma

Circa il 75% delle risposte obiettive alla terapia anti-PD-1 nei pazienti con melanoma è durevole, persiste anni, ma le recidive tardive sono state notate a lungo dopo la regressione iniziale obiettiva del tumore, nonostante la terapia continua.
I meccanismi di elusione del sistema immunitario in questo contesto sono sconosciuti.

Sono stati analizzati campioni bioptici da lesioni basali abbinate e recidivanti in 4 pazienti con melanoma metastatico che avevano avuto una regressione del tumore iniziale obiettiva in risposta alla terapia con farmaci anti-PD-1 ( Pembrolizumab [ Keytruda ] ), seguita da progressione della malattia da mesi ad anni più tardi.

Il sequenziamento completo dell’esone ha rilevato selezione clonale, e di conseguenza tumori resistenti acquisiti e, in 2 dei 4 pazienti, ha rivelato mutazioni perdita-di-funzione associate alla resistenza nei geni che codificano la Janus chinasi 1 ( JAK1 ) associata a recettore dell'interferone o la Janus chinasi 2 ( JAK2 ), in concomitanza con l'eliminazione dell’allele wild-type.

Una mutazione troncante nel gene codificante la proteina presentante l'antigene beta-2-microglobulina ( B2M ) è stata identificata in un terzo paziente.
Le mutazioni troncanti di JAK1 e JAK2 hanno determinato una mancata risposta all’Interferone gamma, tra cui l’insensibilità ai suoi effetti antiproliferativi sulle cellule tumorali.
La mutazione troncante di B2M ha portato alla perdita di espressione di superficie del complesso maggiore di istocompatibilità ( MHC ) di classe I.

In conclusione, in questo studio, la resistenza acquisita alla immunoterapia con blocco di PD-1 nei pazienti con melanoma è risultata associata a difetti nei percorsi coinvolti nella segnalazione interferone-recettore e nella presentazione dell'antigene. ( Xagena2016 )

Zaretsky JM et al, N Engl J Med 2016; 375: 819-829

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