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Tafinlar, un trattamento per os per il melanoma non-resecabile o metastatico negli adulti con mutazione BRAF V600, approvato dalla Commissione Europea

La Commissione europea ha concesso l'autorizzazione alla commercializzazione di Tafinlar ( Dabrafenib ) come trattamento mirato orale, in monoterapia, per il melanoma non-resecabile o melanoma metastatico nei pazienti adulti con mutazione BRAF V600.
Dabrafenib non è indicato per il trattamento dei pazienti con melanoma BRAF wild-type.
Prima di assumere Dabrafenib, i pazienti devono avere la conferma della presenza della mutazione BRAF V600, mediante un test validato.

Dabrafenib è un inibitore della chinasi che ha come bersaglio BRAF, una componente chiave di un percorso biologico che regola la normale crescita e la morte delle cellule, comprese le cellule della cute.
La disponibilità di un test diagnostico consente l'identificazione dei pazienti con melanoma non-operabile o metastatico che presentano la mutazione BRAF V600, e quindi sono idonei a ricevere tale terapia.

L'autorizzazione all'immissione in commercio per Dabrafenib si basa sui risultati di diversi studi multicentrici a livello mondiale. Uno di questi studi era uno studio di fase III, BREAK- 3, in cui il trattamento con Dabrafenib è stato confrontato con Dacarbazina ( chemioterapia ) in 250 pazienti precedentemente non-trattati con melanoma non-resecabile o metastatico positivo per la mutazione BRAF V600E.
All’analisi pre-specificata di BREAK-3, del dicembre 2011, Dabrafenib ha ridotto il rischio relativo di progressione della malattia o di morte del 70% rispetto alla Dacarbazina ( p inferiore a 0.0001 ).
I dati dello studio hanno mostrato una sopravvivenza libera da progressione mediana di 5.1 mesi con Dabrafenib rispetto a 2.7 mesi per Dacarbazina ( dati cut-off 2011 ).

In un'analisi post-hoc di giugno 2012, Dabrafenib ha ridotto il rischio relativo di progressione della malattia o di morte del 63% rispetto alla Dacarbazina ( P inferiore a 0.0001 ).
I dati hanno mostrato una sopravvivenza media senza progressione di 6.9 mesi rispetto a 2.7 mesi per Dacarbazina.

Una ulteriore analisi post-hoc, del dicembre 2012, ha mostrato che la sopravvivenza globale a 12 mesi è stata pari al 70% con Dabrafenib, rispetto al 63% per la Dacarbazina ( hazard ratio, HR=0.76 ).

I pazienti con melanoma con mutazioni BRAF diverse da V600E sono stati esclusi dallo studio BREAK-3.

Dabrafenib è diretto verso BRAF, una componente chiave della via MAPK ( protein-chinasi attivata dal mitogeno ).
In molti tipi di melanoma, una proteina BRAF mutata sulla via MAPK altera la regolazione cellulare normale e promuove l’aumento della produzione cellulare.
Dabrafenib si lega alla proteina BRAF mutata, portando a una inibizione del segnale oncogenico, inibendo così la proliferazione delle cellule tumorali.

Il profilo di sicurezza di Dabrafenib si basa sui dati provenienti da cinque studi clinici in monoterapia e ha incluso 578 pazienti con melanoma.
Le reazioni avverse più frequenti ( maggiori o uguali al 15% ) riportate con Dabrafenib sono state ipercheratosi, mal di testa, piressia ( febbre ), artralgia, affaticamento, nausea, papilloma cutaneo, alopecia, eruzione cutanea e vomito.

Dabrafenib è un substrato di CYP2C8 e CYP3A4. I potenti induttori di questi enzimi dovrebbero essere evitati quando possibile in quanto questi farmaci possono ridurre l'efficacia di Dabrafenib.
Le sostanze che aumentano il pH gastrico potrebbero ridurre la biodisponibilità di Dabrafenib e dovrebbero essere evitate quando possibile.
L'uso concomitante di Dabrafenib con medicinali che sono substrati sensibili degli enzimi CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, o CYP2B6 o trasportatori, può causare la perdita di efficacia di molti farmaci di uso comune e deve essere generalmente evitata se il monitoraggio dell’efficacia e l’aggiustamento del dosaggio non sia possibile.
La somministrazione concomitante di Dabrafenib con Warfarin ( Coumadin ) o Digossina può causare una riduzione dell'esposizione, rispettivamente, di Digossina o di Warfarin.

Il melanoma è la forma più grave di cancro della pelle e provoca il 75% dei decessi per tumore cutaneo.
Se scoperto precocemente e limitato alla cute, il melanoma di solito può essere rimosso con un intervento chirurgico.
Talvolta può diffondersi ad altre parti del corpo ( processo metastatico ). Tipicamente, meno del 5% di tutti i pazienti affetti da melanoma presentano malattia metastatica.
Una mutazione del gene BRAF è osservata nel 50-70% dei casi di melanoma cutaneo. ( Xagena2013 )

Fonte: GlaxoSmithKline, 2013

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