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Atezolizumab, Vemurafenib e Cobimetinib nei pazienti con melanoma con metastasi al sistema nervoso centrale: studio TRICOTEL

La terapia mirata e l'immunoterapia hanno mostrato attività intracranica nel melanoma con metastasi al sistema nervoso centrale ( SNC ), ma rimane un'esigenza insoddisfatta, in particolare per i pazienti con metastasi sintomatiche al SNC.
È stato valutato Atezolizumab ( Tecentriq ) in combinazione con Cobimetinib ( Cotellic ) o Vemurafenib ( Zelboraf ) più Cobimetinib nei pazienti con melanoma con metastasi al sistema nervoso centrale.

TRICOTEL è stato uno studio multicentrico, in aperto, a braccio singolo, di fase 2 condotto in due coorti: una coorte BRAF V600 wild-type e una coorte positiva alla mutazione BRAF V600, reclutate in 21 ospedali e Centri oncologici in Brasile, Francia, Germania, Ungheria, Italia, Spagna e Svizzera.

I pazienti eleggibili erano di età pari o superiore a 18 anni con melanoma metastatico non-trattato in precedenza, metastasi del sistema nervoso centrale di 5 mm o più in almeno una dimensione ed ECOG performance status di 2 o meno.
I pazienti nella coorte BRAF V600 wild-type hanno ricevuto Atezolizumab per via endovenosa ( 840 mg, giorni 1 e 15 di ciascun ciclo di 28 giorni ) più Cobimetinib orale ( 60 mg una volta al giorno, giorni 1-21 ).

Pazienti nella coorte positiva alla mutazione BRAF V600 hanno ricevuto Atezolizumab per via endovenosa ( 840 mg, giorni 1 e 15 di ciascun ciclo di 28 giorni ) più Vemurafenib orale ( 720 mg due volte al giorno ) più Cobimetinib orale ( 60 mg una volta al giorno, giorni 1-21 ); Atezolizumab è stato sospeso nel ciclo 1.
Il trattamento è continuato fino a progressione, tossicità o morte.

L'esito primario era il tasso di risposta obiettiva ( ORR ) intracranica confermata da valutazioni a distanza di almeno 4 settimane da parte del Comitato di revisione indipendente ( IRC ) utilizzando i criteri RECIST modificati versione 1.1.

A causa della chiusura anticipata della coorte BRAF V600 wild-type, l'endpoint primario del tasso di risposta obiettiva intracranica mediante valutazione IRC non è stato raggiunto in questa coorte; è stato invece riportato il tasso di risposta obiettiva intracranica in base alla valutazione dello sperimentatore.

L'efficacia e la sicurezza sono state analizzate in tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio.

Tra il 2018 e il 2020, 65 pazienti sono stati arruolati nella coorte positiva alla mutazione BRAF V600; la coorte BRAF V600 wild-type è stata chiusa precocemente dopo l'arruolamento di 15 pazienti.

Il follow-up mediano è stato di 9.7 mesi per la coorte positiva alla mutazione BRAF V600 e di 6.2 mesi per la coorte BRAF V600 wild-type.
Il tasso di risposta obiettiva intracranica è stato del 42% secondo la valutazione IRC nella coorte positiva alla mutazione BRAF V600 e del 27% secondo la valutazione dello sperimentatore nella coorte BRAF V600 wild-type.

Eventi avversi di grado 3 o superiore correlati al trattamento si sono verificati in 41 dei 60 pazienti ( 68% ) che hanno ricevuto Atezolizumab più Vemurafenib più Cobimetinib nella coorte positiva alla mutazione BRAF V600, i più comuni dei quali erano l'aumento della lipasi ( 15 su 60 pazienti, 25% ) e la creatinfosfochinasi ematica aumentata ( 10, 17% ).

In tutto 8 dei 15 pazienti ( 53% ) trattati con Atezolizumab più Cobimetinib nella coorte BRAF V600 wild-type hanno manifestato eventi avversi correlati al trattamento di grado 3 o superiore, più comunemente anemia ( 2, 13% ) e dermatite acneiforme ( 2, 13% ).

Eventi avversi gravi correlati al trattamento si sono verificati in 14 dei 60 pazienti ( 23% ) nella coorte positiva alla mutazione BRAF V600 e in 2 su 15 ( 13% ) nella coorte BRAF V600 wild-type.
Un decesso nella coorte positiva alla mutazione BRAF V600 ( encefalite limbica ) è stato considerato correlato al trattamento con Atezolizumab.

L'aggiunta di Atezolizumab a Vemurafenib più Cobimetinib ha fornito una promettente attività intracranica nei pazienti con melanoma BRAF V600-mutato con metastasi al sistema nervoso centrale. ( Xagena2022 )

Dummer R et al, Lancet Oncology 2022; 23: 1145-1155

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