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Effetto della inibizione del recettore LPA-1 su metastasi e quiescenza metastatica nel carcinoma al seno

Studi precedenti hanno identificato il gene umano non-metastatico 23 ( NME1, da qui in poi indicato come Nm23-H1 ) come il primo gene soppressore delle metastasi.

È stata inoltre riportata una relazione inversa tra Nm23-H1 e l’espressione del gene recettore 1 dell’acido lisofosfatidico ( LPAR1, anche noto come EDG2 o, da qui in avanti, come LPA1 ).

Tuttavia, gli effetti dell’inibizione di LPA1 su dimensione, metastasi e quiescenza metastatica nel tumore primario non sono state valutate.

È stato utilizzato l’inibitore di LPA1 Debio-0719 o shRNA di LPA1.

La dimensione e le metastasi del tumore primario sono state valutate utilizzando modelli murini di metastasi spontanee ( 4T1 ) e sperimentali ( MDA-MB-231T ) ( n=13 topi per ciascun gruppo ).

Sono state determinate per via immunoistochimica e con western blot la proliferazione e il signaling intracellulare di p38 in tumori e linee cellulari per studiare gli effetti della inibizione di LPA1 sulla quiescenza metastatica.

Nel modello murino di metastasi spontanee, Debio-0719 ha inibito le metastasi delle cellule 4T1 a livello epatico ( media, 25.2 metastasi epatiche per sezione istologica per i topi trattati con veicolo versus 6.8 per quelli trattati con Debio-0719, riduzione del 73.0%, P inferiore a 0.001 ) e ai polmoni ( media, 6.37 lesioni per sezione istologica per i topi trattati con veicolo versus 0.73 per quelli trattati con Debio-0719, riduzione del 88.5%, P inferiore a 0.001 ), senza effetto sulla dimensione del tumore primario.

Risultati simili sono stati osservati utilizzando il modello murino di metastasi polmonari sperimentali.

Anche il trattamento con shRNA di LPA1 ha inibito le metastasi senza influenzare la dimensione del tumore primario.

Nelle metastasi 4T1, ma non nei tumori primari, l’espressione dei marcatori di proliferazione Ki67 e pErk è stata ridotta da Debio-0719 e la fosforilazione della chinasi p38 responsiva allo stress è aumentata, segno che indica la quiescenza metastatica.

In conclusione, i dati ottenuti hanno identificato Debio-0719 come farmaco candidato con attività di soppressione delle metastasi, che induce quiescenza metastatica in siti secondari del tumore. ( Xagena2012 )

Marshall JC et al, J Natl Cancer Inst 2012; 104: 1306-1319

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