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Trattamento della neoplasia trofoblastica gestazionale a basso rischio

La malattia trofoblastica gestazionale è uno spettro eterogeneo di malattie che sorgono nel corion fetale durante la gravidanza.

In questa definizione sono incluse mola idatiforme ( parziale e totale ), coriocarcinoma, tumore trofoblastico del sito placentare, e tumori trofoblastici epitelioidi.

La mola idatiforme è un processo benigno con potenziale maligno. La trasformazione maligna si verifica nel 15-20% delle moli idatiformi complete e in meno del 5% di quelle parziali.

In realtà, la trasformazione maligna è talmente rara nelle moli idatiformi parziali che se una paziente sta contemplando il trattamento per questa diagnosi, sarebbe prudente, per confermare la diagnosi patologica, escludere un falso-positivo al test della gonadotropina corionica umana ( hCG ), e assicurarsi che la paziente non abbia avuto un’espulsione incompleta prima di procedere.
Attualmente con la diagnosi precoce di gravidanza, può essere difficile distinguere istologicamente le moli idatiformi complete precoci da quelle parziali.

Le moli idatiformi complete e parziali possono essere distinte eseguendo un immunocolorazione di p57. La mancanza di colorazione nucleare di p57 delle cellule stromali dei villi e dei citotrofoblasti conferma la diagnosi di mole idatiforme completa ( al contrario dell'aborto idropico o della mole idatiforme parziale ). Le moli idatiformi complete sono interamente androgeniche, mentre il gene p57 è trasmesso paternamente ed espresso maternamente.

Secondo l'attuale classificazione della Federazione Internazionale di Ginecologia e Ostetricia ( FIGO ), le moli idatiformi possono trasformarsi in forme maligne e quindi rientrano nella definizione di neoplasia trofoblastica gestazionale, se dopo l'evacuazione ci sono 4 o più valori che indicano un plateau di gonadotropina corionica umana per un periodo di almeno 3 settimane; se c’è un aumento di gonadotropina corionica umana del 10% o superiore per 3 o più valori in un periodo di almeno 2 settimane; o se c’è la persistenza di gonadotropina corionica umana 6 mesi dopo l'espulsione della mola.

Solo alle moli idatiformi che soddisfano la definizione di neoplasia trofoblastica gestazionale vengono dati punteggi di stadiazione e di rischio. Neoplasia trofoblastica gestazionale è un termine usato per le moli idatiformi che si sono evolute in forma maligna; questo termine è usato anche per tutti i coriocarcinomi, inclusi tumore trofoblastico del sito placentare e tumore trofoblastico epitelioide.

Il tumore trofoblastico del sito placentare e il tumore trofoblastico epitelioide non sono soggetti a punteggi di stadiazione o di rischio e devono essere considerati separatamente.

Così, nel valutare il trattamento della neoplasia trofoblastica gestazionale a basso rischio, si fa riferimento a mola idatiforme trasformata in forma maligna ( spesso definito come persistenza ) e al coriocarcinoma, che ricevono un punteggio di rischio basso.

L'utilizzo del sistema di stadiazione FIGO è essenziale per determinare la terapia iniziale per le pazienti con neoplasia trofoblastica gestazionale per assicurare i migliori risultati possibili con la minor morbilità.

Sono stati riportati i risultati di uno studio randomizzato di fase III, eseguito dal Gynecologic Oncology Group su Metotrexato ( Methotrexate ), a somministrazione settimanale contro la Dactinomicina ( Cosmegen ) pulsata per neoplasia trofoblastica gestazionale a basso rischio.

Lo studio ha valutato pazienti tra il 1999 e il 2007. Nel 2002, le definizioni FIGO per neoplasia trofoblastica gestazionale sono cambiate, così come il sistema di stadiazione e la classificazione.
Per ragioni pratiche i ricercatori hanno scelto di non adeguare le definizioni nuove di neoplasia trofoblastica gestazionale.

Sono stati inseriti nello studio pazienti con punteggi di rischio da 0-4 ( da giugno 1999 al giugno 2002 ) a 0-6 ( da luglio 2002 al febbraio 2007 ); dei 216 pazienti valutabili, 17 ( 7.9% ) avevano un punteggio di rischio da 5 a 6.

Le definizioni di neoplasia trofoblastica gestazionale utilizzate nello studio ( diminuzione minore del 10% di hCG in 3 valori consecutivi settimanali; aumento maggiore del 20% di hCG per oltre 2 valori consecutivi settimanali; persistenza di elevati livelli di hCG per più di 4 mesi dopo l'evacuazione iniziale; coriocarcinoma non-metastatico confermato istologicamente; coriocarcinoma istologicamente confermato se il sito(i) metastatico(i) era uno o più dei seguenti: vagina, parametrio o polmoni [ se nessuna lesione polmonare era maggiore di 2 cm] erano significativamente diverse dalle attuali definizioni FIGO, rendendo difficile l'applicazione dei risultati dello studio alla pratica attuale.

Numerosi differenti regimi di chemioterapia ambulatoriale sono stati utilizzati per il trattamento di neoplasia trofoblastica gestazionale a basso rischio.
La variabilità dei tassi di risposta primaria probabilmente, almeno in parte, era rappresentata da differenze nei dosaggi dei farmaci, negli orari, nelle vie di somministrazione e durata della terapia applicata dopo la normalizzazione di hCG, così come i criteri di selezione delle pazienti.

La chemioterapia è stata applicata fino alla normalizzazione dei valori di hCG e successivamente almeno un ciclo è stato praticato dopo il primo valore normale di hCG ( norme pratiche e terapie variavano in relazione alla quantità di terapia somministrata dopo il primo valore normale di hCG, con una gamma da 1 a 3 cicli dopo il primo hCG normale ).

In generale, i regimi di Metotrexato con somministrazione settimanale per via intramuscolare o endovenosa continua intermittente sono considerati meno efficaci rispetto al Metotrexato giornaliero per 5 giorni o 8 giorni, alternando Metotrexato e Leucovorina.

L'inefficacia del regime di Metotrexato settimanale intramuscolare, specialmente in pazienti con un punteggio di rischio da 5 a 6 e con diagnosi istologica di coriocarcinoma, è stata confermata da questo studio.

La Dactinomicina, somministrata giornalmente per 5 giorni, è probabilmente un'alternativa accettabile al Metotrexato in termini di efficacia, anche se ha un profilo più alto di effetti negativi ( soprattutto mielosoppressione, nausea e alopecia ) e quindi è spesso usata come terapia secondaria per pazienti che sviluppano resistenza o tossicità al Metotrexato.

Dactinomicina bisettimanale è molto più tollerabile. Tuttavia, la Dactinomicina è un vescicante, rendendo più impegnativa la somministrazione e più probabili i danni ai tessuti locali.

Inoltre, i dati di sicurezza a lungo termine non sono stati compilati per la Dactinomicina come è stato per il Metotrexato. Per esempio, è stato dimostrato che l'esposizione a chemioterapia di combinazione, ma non a Metotrexato come agente singolo, aumenta il rischio di sviluppare tumori secondari.

Inoltre, la chemioterapia di combinazione, oltre a Metotrexato come singolo agente, aumenta il rischio di menopausa precoce. La sicurezza a lungo termine e i dati riproduttivi non sono ancora maturi rispetto a questo studio.

Minimizzare la tossicità sia a lungo che a breve termine è di primaria importanza nella neoplasia trofoblastica gestazionale a basso rischio, per cui il tasso di guarigione è alto ( quasi il 100% ) e le pazienti sono spesso desiderose di avere figli nel futuro.

Attualmente i risultati dello studio non hanno cambiato la pratica standard. La maggior parte dei medici curanti continuerà ad utilizzare Metotrexato come singolo agente, con somministrazione quotidiana per un periodo di 5 giorni o regime alternato Metotrexato / Leucovorina per 8 giorni, riservando l'uso di Dactinomicina ogni giorno per 5 giorni nel caso in cui si verificasse resistenza al Metotrexato o tossicità.

Sono necessari futuri studi randomizzati su Dactinomicina bisettimanale e Metotrexato per 8 giorni alternati a Leucovorina. Questi studi dovrebbero includere un lungo periodo di follow-up per i tumori secondari e gli esiti riproduttivi e un'attenta valutazione della tossicità a breve termine come l'alopecia. ( Xagena2011 )

Aghajanian C, J Clin Oncol 2011; 29: 786-788



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