Effetto dei polimorfismi ADRB2 sulla efficacia di Salmeterolo e Tiotropio nel prevenire le riacutizzazioni di malattia polmonare ostruttiva cronica


L'effetto dei polimorfismi del gene che codifica per i recettori beta-2-adrenergici ( ADRB2 ) sulla risposta al trattamento con broncodilatatori a lunga durata d’azione nella malattia polmonare ostruttiva cronica ( BPCO ) non è ben definito.
Si è cercato di stabilire se i polimorfismi ADRB2 abbiano influenzato in modo differente gli esiti di riacutizzazione della malattia polmonare ostruttiva cronica in risposta al Tiotropio rispetto al Salmeterolo.

È stata effettuata un'analisi pre-specificata dei polimorfismi di ADRB2 Arg16Gly e Gln27Glu nell’ambito dello studio POET-COPD ( Prevention Of Exacerbations with Tiotropium in COPD ) della durata di 1 anno, randomizzato, in doppio cieco, double-dummy, a gruppi paralleli, confrontando gli effetti del trattamento con Tiotropio o Salmeterolo sulle riacutizzazioni in 7.376 pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva.

È stato raccolto un campione di sangue per test di farmacogenetica da ciascun paziente che ha scelto di partecipare al sottostudio.
Il DNA genomico è stato estratto dai campioni di sangue intero e i campioni sono stati genotipizzati per i due SNP ( polimorfismi a singolo nucleotide ), rs1042713 ( Arg16Gly ) e rs1042714 ( Gln27Glu ).

L'endpoint primario era il rischio di una prima riacutizzazione della malattia polmonare cronica ostruttiva in base al tempo della prima riacutizzazione.

Una riacutizzazione di malattia polmonare ostruttiva cronica è stata definita come l’aumento o lo sviluppo di più di un sintomo della malattia polmonare cronica ostruttiva ( tosse, espettorato, respiro sibilante, dispnea, o oppressione toracica ), con almeno uno dei sintomi della durata di 3 giorni o più e con la necessità di trattamento con antibiotici o glucocorticoidi sistemici ( riacutizzazioni moderate ) o ricovero in ospedale ( riacutizzazioni gravi ).

5.125 pazienti hanno dato il consenso informato per la genotipizzazione.

Le distribuzioni dei genotipi ADRB2 sono risultate ben bilanciate tra i gruppi. I polimorfismi all’aminoacido 27 non hanno influenzato gli esiti dell’esacerbazione.

Nel gruppo Salmeterolo, i pazienti con genotipo Arg16Arg hanno avuto un rischio significativamente ridotto di esacerbazione rispetto ai pazienti con genotipo Arg16Gly ( P=0.0130 ) e Gly16Gly ( P=0.0018 ) ( la percentuale dei pazienti con almeno una riacutizzazione è stata del 32.3% per Arg16Arg, 39.8% per Arg16Gly e 42.1% per Gly16Gly ).

Per contro, il rischio di esacerbazione non è stato modificato dai polimorfismi all’aminoacido 16 nel gruppo Tiotropio.

L'effetto del polimorfismo Arg16Gly sulla risposta al trattamento con Salmeterolo è dipeso dall'uso di corticosteroidi inalatori.
Nei pazienti non-trattati con corticosteroidi inalatori al basale, i genotipi Arg16Gly e Arg16Arg sono stati associati a un tempo prolungato in modo significativo alla prima esacerbazione rispetto ai genotipi Gly16Gly ( vs Arg16Gly, P=0.0164; Arg16Arg, P=0.0316; la percentuale di pazienti con almeno una riacutizzazione è stata del 28.3% con Arg16Arg, del 31.6% con Arg16Gly e del 39.2% con Gly16Gly ), mentre nei pazienti trattati con corticosteroidi inalatori al basale, solo il genotipo Arg16Arg è risultato associato a un tempo significativamente prolungato alla prima esacerbazione rispetto a Gly16Gly ( P=0.0198; non Arg16Gly, P=0.64; la percentuale di pazienti con almeno una riacutizzazione è stata del 35.9% con Arg16Arg, 46.7% con Arg16Gly e 44.8% con Gly16Gly ).

I disturbi respiratori, in particolare il peggioramento della malattia polmonare cronica ostruttiva, sono stati gli eventi avversi gravi più comuni.

I pazienti con il genotipo Arg16Arg hanno presentato esiti migliori nella riacutizzazione in risposta al Salmeterolo rispetto ai genotipi Gly16Gly e Arg16Gly, indicando un potenziale effetto differenziale del genotipo Arg16Gly sulla risposta al trattamento con beta-agonisti a lunga durata d’azione ( LABA ).
Tuttavia, l'uso dei polimorfismi di ADRB2 per predire la risposta al trattamento con beta-agonisti a lunga durata d’azione è ancora limitato e saranno necessarie future validazioni per far progredire la comprensione dei polimorfismi beta-adrenergici e la loro associazione con le caratteristiche cliniche della malattia polmonare cronica ostruttiva. ( Xagena2014 )

Rabe KF et al, Lancet Respiratory Medicine 2014; 2: 1: 44-53

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