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SHARP1 sopprime le metastasi del cancro al seno triplo negativo, promuovendo la degradazione dei fattori inducibili dall’ipossia

I determinanti molecolari dei comportamenti delle cellule maligne del tumore alla mammella sono solo parzialmente noti.

Ricercatori del Dipartimento di Biotecnologie mediche dell’Università di Padova, in collaborazione con ricercatori del Dipartimento di Scienze biomediche dell’Università di Modena e Reggio Emilia, hanno mostrato che SHARP1 ( noto anche come BHLHE41 o DEC2 ) è un importante regolatore del fenotipo invasivo e metastatico nel carcinoma mammario triplo negativo, una delle forme più aggressive di cancro al seno.

Il gene SHARP1 è regolato dal soppressore delle metastasi p63 e inibisce l'aggressività del tumore mammario triplo negativo attraverso l'inibizione di HIF-1alfa e HIF-2beta ( HIF, fattore inducibile dall’ipossia ).

SHARP1 si oppone alla migrazione delle cellule di tumore alla mammella triplo negativo HIF-dipendente, in vitro, e ai comportamenti invasivi o metastatici in vivo.

SHARP1 è necessario, e sufficiente, per limitare l'espressione dei geni HIF-bersaglio.

Nel tumore al seno triplo negativo, primario, i livelli endogeni di SHARP1 sono inversamente correlati con quelli dei target di HIF.

SHARP1 si lega ai fattori HIF e promuove la degradazione proteasomica di HIF, avendo come ruolo quello di presentare HIF al proteasoma.
Questo processo è indipendente da pVHL ( proteina codificata dal gene VHL ), da ipossia e dal macchinario di ubiquitinazione.

SHARP1 determina, pertanto, l'instabilità intrinseca delle proteine HIF ad agire in parallelo, e a cooperare, ai livelli di ossigeno.

Lo studio ha messo in luce i meccanismi e le vie attraverso le quali il carcinoma alla mammella triplo negativo acquisisce invasività e propensione metastatica. ( Xagena2012 )

Montagner M et al, Nature 2012 ; 487: 380-384


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