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Blocco di CTLA-4 e PD-1/PD-L1: nuove modalità di immunoterapia con durevole beneficio clinico nei pazienti affetti da melanoma

Il blocco del checkpoint immunitario con anticorpi monoclonali diretti ai recettori inibitori del sistema immunitario CTLA-4, PD-1 e PD-L1 rappresenta un approccio di trattamento efficace per i pazienti con melanoma avanzato.

Ipilimumab ( Yervoy ) è il primo agente associato a un miglioramento della sopravvivenza globale documentato in questa popolazione di pazienti.

Una caratteristica sorprendente del blocco di CTLA-4 è la permanenza di risposte obiettive, che porta a ipotizzare una possibile cura per alcuni pazienti.

Molte risposte tumorali conseguite con l’inibizione di PD-1 e PD-L1 sono risultate durevoli negli studi di fase I e sono state osservate in una percentuale maggiore di pazienti con melanoma di quanto tipicamente osservato con Ipilimumab.

Lo sviluppo di un biomarcatore per identificare il sottogruppo di pazienti con melanoma che avranno un durevole beneficio clinico con il blocco del checkpoint è un elemento critico; l’espressione tumorale di PD-L1 è stata promettente nei primi studi.

Il contrasto tra i tassi di risposta senza precedenti ma la durata limitata della risposta conseguita con inibizione di BRAF e MEK nel melanoma BRAF V600-mutato e la durata impressionante ma il relativamente basso tasso di risposta ottenuto con il blocco del checkpoint immunitario è sorprendente.

I dati preclinici su potenziali sinergie tra inibizione di CTLA-4/PD-1/PD-L1 e terapia MAPK-mirata stanno emergendo, e vengono esaminate in studi clinici le combinazioni del blocco del checkpoint immunitario con l'inibizione di MAPK.

Altri promettenti approcci per aumentare il numero di pazienti con melanoma che beneficiano di risposte durature con il blocco del checkpoint immunitario includono l'inibizione simultanea o in sequenza di CTLA-4 e PD-1/PD-L1 e la combinazione con altre strategie di immunoterapia. ( Xagena2013 )

Ott PA et al, Clin Cancer Res 2013; 19: 5300-5309

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