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Regimi di associazione con tripletta a base di Lenalidomide e Pomalidomide per pazienti con mieloma multiplo, approvazione nell'Unione Europea

La Commissione Europea ( CE ) ha approvato due nuovi regimi di associazione con triplette a base di farmaci IMiD, Lenalidomide ( Revlimid ) e Pomalidomide ( Imnovid ).
I due regimi di associazione sono i seguenti: a) Lenalidomide in associazione a Bortezomib e Desametasone ( RVd ) in pazienti adulti con mieloma multiplo non-trattato in precedenza che non sono eleggibili al trapianto; b) Pomalidomide in associazione a Bortezomib e Desametasone ( PVd ) in pazienti adulti con mieloma multiplo già sottoposti ad almeno un regime terapeutico comprendente Lenalidomide.

L’approvazione della tripletta con Lenalidomide ( RVd ) è stata supportata dai dati provenienti da SWOG S07773, uno studio clinico di fase III che ha valutato la tripletta di combinazione RVd in pazienti adulti con mieloma multiplo non-trattato in precedenza.

L’approvazione della tripletta con Pomalidomide ( PVd ) è stata supportata dai dati provenienti da OPTIMISMM, il primo studio clinico prospettico di fase III con l’obiettivo di valutare una tripletta a base di Pomalidomide in pazienti tutti già precedentemente trattati con Lenalidomide e una maggioranza ( 70% ) di pazienti già refrattari a Lenalidomide.

Studio SWOG S0777

SWOG S0777 è uno studio multicentrico di fase III, randomizzato, in aperto, con l’obiettivo di valutare l’efficacia e la sicurezza del regime RVd rispetto al regime Rd nel trattamento di pazienti con mieloma multiplo non precedentemente trattato per i quali non è previsto nell’immediato un trapianto autologo di cellule staminali.

Nello studio SWOG S0777 sono stati arruolati 525 pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi ( ndMM ) con malattia sintomatica e misurabile di età pari o superiore a 18 anni. I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 a ricevere un trattamento iniziale a base di Lenalidomide associata a Bortezomib e Desametasone ( gruppo RVd ) o a ricevere la sola terapia con Lenalidomide e Desametasone ( gruppo Rd ) entrambi seguiti da terapia standard Rd fino a progressione della malattia.

La randomizzazione è stata stratificata sulla base dello stadio ISS ( International Staging System, I, II o III ) e l’intenzione al trapianto ( sì versus no).
Il regime RVd è stato somministrato in 8 cicli della durata di 21 giorni.
Bortezomib è stato somministrato alla dose di 1.3 mg/m2 per via endovenosa nei giorni 1, 4, 8 e 11, in associazione a Lenalidomide per via orale alla dose di 25 mg/die nei giorni 1-14 più Desametasone per via orale alla dose di 20 mg/die nei giorni 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12.
Il regime Rd è stato somministrato in 6 cicli della durata di 28 giorni. Il regime Rd standard consisteva in 25 mg/die di Lenalidomide per via orale nei giorni 1-21 più 40 mg/die di Desametasone per via orale nei giorni 1, 8, 15 e 22.

I risultati dello studio SWOG S07773 hanno evidenziato un miglioramento significativo della sopravvivenza mediana libera da progressione ( mPFS ) in pazienti trattati con regime RVd versus Lenalidomide e Desametasone ( Rd ) in monoterapia ( 42 vs 30 mesi; hazard ratio, HR=0.76, IC al 95% 0.62-0.94; p=0.01 ).
Con il regime RVd è stato osservato anche un miglioramento significativo della sopravvivenza globale mediana rispetto a Rd ( 89 vs 67 mesi; HR=0.72, IC al 95% 0.56-0.94; p=0.013 ).
I tassi di risposta globale ( ORR ) e di risposta completa ( CRR ) sono risultati superiori nei pazienti trattati con RVd rispetto a Rd ( risposta globale: 82% RVd vs 72% Rd; risposta completa: 16% RVd vs 8% Rd ).
Anche la durata della risposta ( DoR ) è risultata significativamente più lunga nei pazienti trattati con RVd rispetto a Rd ( rispettivamente 52 vs 38 mesi ).

La tollerabilità del regime RVd è risultata inoltre in linea con i profili di sicurezza consolidati di ciascun farmaco della tripletta.

Al completamento dell’induzione, tutti i pazienti hanno ricevuto una terapia di mantenimento continuativa con Lenalidomide per via orale alla dose di 25 mg una volta al giorno per 21 giorni più Desametasone per via orale alla dose di 40 mg una volta al giorno nei giorni 1, 8, 15 e 22 di ciascun ciclo della durata di 28 giorni.

Studio OPTIMISMM

OPTIMISMM è il primo studio comparativo di fase III sulla sicurezza e sull’efficacia di PVd versus Vd, come linea di terapia precoce nei pazienti con mieloma multiplo recidivato e refrattario ( con 1-3 regimi terapeutici precedenti ) e precedente esposizione a Lenalidomide, inclusi i pazienti refrattari a Lenalidomide.

Questo studio internazionale, multicentrico, di fase III, con disegno randomizzato, in aperto, ha coinvolto 559 pazienti ( 281 pazienti nel braccio PVd e 278 nel braccio Vd ) con caratteristiche demografiche, basali e patologiche precedenti generalmente ben bilanciate tra i due bracci di trattamento.

Il numero mediano delle precedenti linee di trattamento è risultato pari a 2, mentre oltre un terzo dei pazienti aveva ricevuto una precedente linea di trattamento ( 40% in entrambi i bracci di trattamento ).

Tutti i pazienti erano stati trattati in precedenza con Lenalidomide: per la maggior parte sono risultati refrattari a Lenalidomide ( 71% nel braccio PVd vs 69% nel braccio Vd ); la refrattarietà all’ultimo trattamento è stata osservata rispettivamente nel 70% e nel 66% dei casi.
Il follow-up mediano è stato di 16 mesi.

I pazienti sono stati stratificati in base ai seguenti criteri: età, numero di precedenti regimi terapeutici per il mieloma e livelli di beta2-microglobulina.
I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 a ricevere PVd o Vd.
Nei cicli della durata di 21 giorni, i pazienti hanno ricevuto Pomalidomide 4 mg/die nei giorni 1-14 ( solo braccio PVd ); Bortezomib 1.3 mg/m2 nei giorni 1, 4, 8 e 11 dei cicli 1-8 e nei giorni 1 e 8 del ciclo 9 e successivi; e Desametasone 20 mg/die ( 10 mg se l’età era superiore a 75 anni ) nei giorni in cui era previsto il trattamento con Bortezomib e nei giorni successivi.

I risultati dello studio OPTIMISMM hanno evidenziato una sopravvivenza PFS significativamente superiore nei pazienti trattati con il regime PVd rispetto ai pazienti del braccio Vd ( PFS mediana rispettivamente di 11.2 vs 7.1 mesi [ p inferiore o uguale a 0.0001, HR=0.61; IC al 95%: ( 0.49-0.77 ) ] ), con una riduzione del rischio di progressione della malattia o morte pari al 39% nel braccio PVd.
In un’analisi esplorativa sul sottogruppo di pazienti sottoposti a una precedente linea di trattamento, la sopravvivenza libera da progressione ( mPFS ) mediana è risultata pari a 20.7 con il regime PVd vs 11.6 mesi con Vd ( IC al 95%: 7.52 -15.74 ). In questi pazienti, il beneficio del regime PVd è risultato indipendente dalla refrattarietà o non-refrattarietà alla precedente terapia con Lenalidomide.

Gli eventi avversi più frequenti di grado 3-4 emergenti dal trattamento sono stati neutropenia ( PVd 42% vs Vd 9% ), infezioni ( PVd 31% vs Vd 18% ) e trombocitopenia ( PVd 27% vs Vd 29% ).
L’incidenza di trombosi venosa profonda di grado 3-4 ( PVd: 0.7% vs Vd: 0.4% ) ed embolia polmonare ( PVd: 4.0% vs Vd: 0.4% ) è risultata essere contenuta, e nessuno di questi eventi ha avuto un esito fatale.
Secondi tumori primari si sono manifestati nel 3.2% dei pazienti trattati con il regime PVd e nel 1.5% dei pazienti trattati con il regime Vd.

Il motivo più frequente della sospensione del trattamento è stata la progressione di malattia.
I pazienti che hanno sospeso il trattamento a causa di eventi avversi sono stati il 10.7% per il regime PVd vs 17.6% per Vd.

La tollerabilità di PVd è risultata essere coerente con i profili di sicurezza consolidati di ciascun farmaco. ( Xagena2019 )

Fonte: Celgene, 2019

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