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Sicurezza e tollerabilità di Ixazomib, inibitore del proteasoma orale, in combinazione con Lenalidomide e Desametasone per il mieloma multiplo non-trattato in precedenza

La combinazione di Bortezomib ( Velcade ), Lenalidomide ( Revlimid ) e Desametasone ( Decadron ) è una terapia molto efficace per il mieloma multiplo di nuova diagnosi.
Ixazomib è un inibitore del proteasoma sperimentale, per via orale, con effetti anti-mieloma promettenti e bassi tassi di neuropatia periferica.

In uno studio di fase 1/2 sono state valutate la sicurezza, la tollerabilità e l'attività di Ixazomib in combinazione con Lenalidomide e Desametasone nel mieloma multiplo di nuova diagnosi.

Sono stati arruolati pazienti con nuova diagnosi di mieloma multiplo di età a partire da 18 anni con malattia misurabile, performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group ) 0-2 e nessuna neuropatia periferica di grado 2 o superiore, e sono stati trattati con Ixazomib orale ( giorni 1, 8, 15 ) più Lenalidomide 25 mg ( giorni 1-21 ) e Desametasone 40 mg ( giorni 1, 8, 15, 22 ) per un massimo di 12 cicli di 28 giorni, seguiti da una terapia di mantenimento con il solo Ixazomib.

Nella fase 1, ai pazienti sono state somministrate dosi crescenti di Ixazomib ( 1.68-3.95 mg/m2 ) per stabilire la dose raccomandata per la fase 2.

Gli endpoint primari erano la dose massima tollerata per la fase 1 e il tasso di risposta parziale molto buona o migliore per la fase 2.

Le analisi di sicurezza sono state eseguite in tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio; le analisi di efficacia sono state effettuate in tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio alla dose di fase 2, con malattia misurabile al basale, e avevano almeno una valutazione della risposta post-basale.

Tra il 2010 e il 2012 sono stati arruolati 65 pazienti ( 15 in fase 1 e 50 in fase 2 ).

Sono stati notati 4 eventi tossici limitatati la dose in fase 1: 1 alla dose di Ixazomib di 2.97 mg/m2 e 3 alla dose di 3.95 mg/m2.

La dose massima tollerata di Ixazomib è stata stabilita come 2.97 mg/m2 e la dose raccomandata in fase 2 è stata di 2.23 mg/m2, che è stata convertita in una dose fissa di 4.0 mg in base ai risultati di farmacocinetica di popolazione.

Eventi avversi di grado 3 o superiore correlati a qualsiasi farmaco sono stati segnalati in 41 pazienti ( 63% ), tra cui disturbi della pelle e del tessuto sottocutaneo ( 11 pazienti, 17% ), neutropenia ( 8 pazienti, 12% ) e trombocitopenia ( 5 pazienti, 8% ); neuropatia periferica correlata al farmaco di grado 3 o superiore si è verificata in 4 pazienti ( 6% ).

5 pazienti hanno interrotto lo studio a causa di eventi avversi.

Su 64 pazienti valutabili per la risposta, 37 ( 58% ) hanno avuto una risposta parziale molto buona o migliore.

La combinazione orale di Ixazomib settimanale più Lenalidomide e Desametasone è risultata generalmente ben tollerata ed è apparsa attiva nel mieloma multiplo di nuova diagnosi.
Questi risultati supportano lo sviluppo di uno studio di fase 3 su questa combinazione per il mieloma multiplo. ( Xagena2014 )

Kumar SK et al, Lancet 2014;15:1503-1512

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