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BCL2 come target di Venetoclax nella leucemia linfatica cronica recidivante

Nuovi trattamenti hanno migliorato gli esiti per i pazienti con leucemia linfatica cronica ( CLL ) recidivante, ma le remissioni complete sono non-comuni.
Venetoclax ha un distinto meccanismo d'azione, avendo come bersaglio BCL2, una proteina fondamentale per la sopravvivenza delle cellule leucemiche.

È stato condotto uno studio di fase 1 di incremento graduale della dose ( dose-escalation ) con Venetoclax per os, assunto giornalmente, nei pazienti affetti da leucemia linfatica cronica recidivante o refrattaria oppure da piccolo linfoma linfocitico ( SLL ) per valutarne sicurezza, profilo farmacocinetico ed efficacia.

Nella fase di dose-escalation, 56 pazienti hanno ricevuto il trattamento attivo in uno degli otto gruppi di dosaggio che andavano da 150 a 1.200 mg al giorno.
In una coorte di espansione, 60 ulteriori pazienti sono stati trattati con un settimanale aumento delle dosi fino a 400 mg al giorno.

La maggior parte dei pazienti dello studio aveva ricevuto più trattamenti precedenti, e l’89% aveva caratteristiche cliniche o genetiche prognostiche sfavorevoli.

Venetoclax è risultato attivo a tutti i livelli di dose.

La sindrome da lisi tumorale clinica si è verificata in 3 dei 56 pazienti nella coorte di dose-escalation, con un decesso.

Dopo aggiustamenti al programma di dose-escalation, la sindrome da lisi tumorale clinica non si è verificata in nessuno dei 60 pazienti nella coorte di espansione.

Altri effetti tossici sono stati diarrea lieve ( 52% dei pazienti ), infezione del tratto respiratorio superiore ( 48% ), nausea ( 47% ) e neutropenia di grado 3 o 4 ( 41% ).

Non è stata identificata una dose massima tollerata.

Tra i 116 pazienti che hanno ricevuto Venetoclax, 92 ( 79% ) hanno presentato una risposta.
I tassi di risposta variavano dal 71% al 79% tra i pazienti nei sottogruppi con una prognosi sfavorevole, compresi quelli con resistenza alla Fludarabina, quelli con delezioni del cromosoma 17p ( leucemia linfatica cronica con delezione 17p ) e quelli con gene IGHV immutato.

Remissioni complete si sono verificate nel 20% dei pazienti, compreso il 5% che non aveva alcuna malattia minima residua alla citometria di flusso.

La stima di sopravvivenza libera da progressione a 15 mesi per i gruppi di dosaggio di 400 mg è stata del 69%.

In conclusione, il targeting selettivo di BCL2 con Venetoclax ha mostrato un profilo di sicurezza gestibile e ha indotto risposte sostanziali nei pazienti con leucemia linfatica cronica o piccolo linfoma linfocitico recidivante, compresi quelli con caratteristiche prognostiche sfavorevoli. ( Xagena2016 )

Roberts AW et al, N Engl J Med 2016; 374: 311-322

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