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Mieloma multiplo: efficacia di Ciltacabtagene autoleucel, una terapia CAR-T anti-BCMA

Sono stati presentati i risultati a lungo termine dello studio CARTITUDE-1 di fase 1b/2, che sta valutando l'efficacia e la sicurezza di Ciltacabtagene autoleucel ( Cilta-cel ), terapia sperimentale a base di linfociti T che esprimono un recettore chimerico per l'antigene ( CAR-T ) diretto verso BCMA ( antigene di maturazione dei linfociti B ), nel trattamento di pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario.

I dati hanno mostrato un elevato tasso di risposta complessiva pari al 97%, con il 67% dei pazienti che ha raggiunto una risposta completa stringente.
A un follow-up mediano di 12.4 mesi, la durata mediana delle risposte ( DOR ) e la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) non sono state raggiunte.

Il tempo mediano alla prima risposta è stato di 1 mese ( range, 0.9-8.5 ), con risultati osservati a basse dosi di cellule CAR-T [ dose mediana somministrata pari a 0.71x10(6) cellule T vitali CAR+/kg ] ed erano in corso nel 72% ( n=70 ) dei pazienti.
Inoltre, il 93% dei pazienti valutabili ( n=53 ) ha raggiunto una malattia minima residua ( MRD ) negativa con una soglia di sensibilità a 10(-5).

La sperimentazione ha incluso pazienti pluritrattati. I pazienti valutati avevano ricevuto una mediana di 6 precedenti regimi di trattamento ( range, 3-18 ); l’88% ( n=85 ) erano triplo-refrattari, il 42% ( n=41 ) penta-refrattari e il 99% ( n=96 ) erano refrattari alla precedente linea di terapia.
Il tasso di sopravvivenza libera da progressione a 12 mesi è stato del 77% ( con un intervallo di confidenza del 95% [ IC ], 66-84 ).
Il tasso di sopravvivenza globale a 12 mesi è stato dell’89% ( IC 95%, 80-94 ) e la produzione di Cilta-cel è stata efficace per tutti i pazienti.

Gli eventi avversi ematologici più frequenti osservati nello studio CARTITUDE-1 sono stati neutropenia ( 96% ), anemia ( 81% ), trombocitopenia ( 79% ), leucopenia ( 62% ), e linfopenia ( 53% ).
La sindrome da rilascio di citochine ( CRS ) di ogni grado è stata osservata nel 95% dei pazienti, con una durata mediana di 4 giorni ( range, 1-97 ) e nel 99% dei casi si è risolta entro 14 giorni dalla comparsa.

Dei 92 pazienti con sindrome da rilascio di citochine, il 95% [ n=87 ] ha manifestato grado 1/2, il 3% [ n=3 ] di grado 3, l’1% [ n=1 ] di grado 4 e l’1% [ n=1 ] di grado 5.
Il tempo mediano di comparsa della sindrome da rilascio di citochine era di 7 giorni ( range, 1-12 ) dall’infusione, con l’89% [ n=82 ] dei pazienti in cui si è verificata la comparsa dal quarto giorno in avanti.

La neurotossicità di ogni grado è stata osservata nel 21% [ n=20 ] dei pazienti, con neurotossicità di grado 3 o superiore osservata nel 10% [ n=10 ].
La sindrome da neurotossicità ( ICANS ) è stata osservata in 16 pazienti; altre neurotossicità sono state osservate in 12 pazienti e generalmente si sono presentate dopo la risoluzione della sindrome da rilascio di citochine e/o della sindrome da neurotossicità. Gli eventi legati alla sindrome ICANS si sono risolti in tutti i pazienti con un tempo mediano di recupero di 4 giorni ( range, 1-12 ). Altre neurotossicità si sono risolte in 6 pazienti con un tempo mediano di 75 giorni ( range, 2-160 ), e non si sono risolte in 6 pazienti ( 1 con tossicità in corso, 1 deceduto per neurotossicità e 4 deceduti per altre cause ).

Si sono verificati 14 decessi durante lo studio: 5 dovuti alla progressione della malattia, 3 dovuti a eventi avversi non-correlati al trattamento ( leucemia mieloide acuta [ n=2 ], polmonite [ n=1 ] ) e 6 a eventi avversi correlati al trattamento ( sepsi e/o shock settico [ n=2 ], sindrome da rilascio di citochine / linfoistiocitosi emofagocitica [ n=1 ], ascesso polmonare [ n=1 ], insufficienza respiratoria [ n=1 ] e neurotossicità [ n=1 ] ).

CARTITUDE-1 è uno studio multicentrico in aperto, in corso, che sta valutando la sicurezza e l'efficacia di Cilta-cel in adulti con mieloma multiplo recidivato o refrattario; di questi, il 99% era risultato refrattario alla precedente linea di trattamento; 88% alle tre classi: agente immunomodulante, inibitore del proteasoma e anticorpo anti-CD38.
L’obiettivo primario della fase 1b dello studio, che ha coinvolto 29 pazienti, era quello di caratterizzare la sicurezza e confermare la dose di Cilta-cel, indicata dal primo studio sull’uomo con cellule CAR-T LCAR-B38M ( LEGEND-2 ). Sulla base del profilo di sicurezza osservato in questa prima parte dello studio, la fase 2 sta valutando la risposta complessiva come endpoint primario di efficacia di Cilta-cel.

Ciltacabtagene autoleucel è una terapia sperimentale, a base di cellule T che esprimono un recettore chimerico per l'antigene, per il trattamento di pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario. È una CAR-T strutturalmente diversificata con due domini di riconoscimento antigenici verso l’antigene di maturazione delle cellule B ( BCMA ). La BCMA è una proteina altamente espressa sulle cellule di mieloma. ( Xagena2020 )

Fonte: American Society of Hematology ( ASH ) Congress, 2020

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