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Ricolinostat più Lenalidomide e Desametasone nel mieloma multiplo recidivato o refrattario

Gli inibitori dell'istone deacetilasi ( HDAC ) sono una nuova importante classe di terapie per il trattamento del mieloma multiplo.
Ricolinostat ( ACY-1215 ) è il primo inibitore selettivo HDAC6 orale con ridotta attività HDAC di classe I studiato clinicamente.

Gli studi preclinici hanno mostrato una potente attività sinergica tra Ricolinostat e Lenalidomide; uno studio ha valutato, in modo preliminare, la sicurezza e l'attività della combinazione di Ricolinostat con Lenalidomide ( Revlimid ) e Desametasone nel mieloma multiplo recidivato o refrattario.

Lo studio di fase 1b multicentrico ha reclutato pazienti di età a partire da 18 anni con mieloma multiplo precedentemente trattato, recidivato o refrattario, da 5 Centri oncologici negli Stati Uniti.

I criteri di inclusione comprendevano: un punteggio alla scala Karnofsky Performance Status di almeno 70, malattia misurabile, riserva midollare adeguata, funzionalità epatica adeguata e clearance della creatinina di almeno 50 ml al minuto.

I criteri di esclusione hanno incluso: precedente esposizione agli inibitori HDAC; precedente trapianto allogenico di cellule staminali; precedente trapianto autologo di cellule staminali entro 12 settimane dal basale; infezione sistemica attiva; tumore maligno negli ultimi 5 anni; infezione note o sospette di HIV, HBV o HCV; equazione di Fridericia per QTc di oltre 480 ms; disturbi cardiovascolari, gastrointestinali, psichiatrici, o di altro tipo.

Sono state somministrate dosi crescenti ( 40-240 mg una volta al giorno fino a 160 mg due volte al giorno ) di Ricolinostat orale in 3 diversi regimi nei giorni 1-21 con un programma convenzionale di 28 giorni di Lenalidomide per via orale ( da 15 mg in una coorte a 25 mg in tutte le altre coorti una volta al giorno ) e Desametasone per via orale ( 40 mg alla settimana ).

Gli esiti primari erano tossicità dose-limitante, dose massima tollerata di Ricolinostat in questa combinazione, e dose e schema di Ricolinostat consigliati per un'ulteriore fase 2 di indagini.
Gli esiti secondari erano la farmacocinetica e la farmacodinamica di Ricolinostat in questa combinazione e l'attività anti-tumorale preliminare di questo trattamento.

Tra il 2012 e il 2015 sono stati arruolati 38 pazienti.

Sono state osservate due tossicità dose-limitanti con Ricolinostat 160 mg due volte al giorno: una ( 2% ) sincope di grado 3 e un evento ( 2% ) di mialgia di grado 3 in diverse coorti.
Una dose massima tollerata non è stata raggiunta.

È stato scelto Ricolinostat 160 mg una volta al giorno nei giorni 1-21 di un ciclo di 28 giorni come dose raccomandata per studi futuri di fase 2 in combinazione con Lenalidomide 25 mg e Desametasone 40 mg.

Gli eventi avversi più comuni sono stati affaticamento ( grado 1-2 in 14 pazienti, 37%; grado 3 in 7, 18% ) e diarrea ( grado 1-2 in 15 pazienti, 39%; grado 3 in 2, 5 % ).

Gli studi di farmacodinamica hanno dimostrato che a dosi clinicamente rilevanti, Ricolinostat inibisce selettivamente HDAC6 pur mantenendo un basso e tollerabile livello di inibizione di HDAC di classe I.

La farmacocinetica di Ricolinostat e Lenalidomide non è stata influenzata dalla co-somministrazione.

In una valutazione preliminare dell’attività antitumorale, 21 ( 55% ) su 38 pazienti hanno presentato una risposta globale.

I risultati di questo studio hanno fornito evidenza preliminare che Ricolinostat è un inibitore selettivo HDAC6 sicuro e ben tollerato, che potrebbe essere bene associato a Lenalidomide e Desametasone per migliorare la loro efficacia nel mieloma multiplo recidivato o refrattario. ( Xagena2016 )

Yee AJ et al, Lancet Oncology 2016; 17: 1569-1578

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