Ruolo degli inibitori della tirosin-chinasi nel tumore del polmone


Le tirosin-chinasi sono enzimi che catalizzano la fosforilazione dei residui tirosinici e attivano a valle una cascata di pathway di comunicazione cellulare che regolano la proliferazione, la differenziazione, l’apoptosi e una grande varietà di funzioni cellulari.

Gli sviluppi clinici nell’ultimo decennio hanno identificato molti nuovi agenti terapeutici in grado di inibire l’attività della tirosin-chinasi sia mediante inibizione diretta del recettore, sia mediante inibizione indiretta dei pathway controllati dalla tirosin-chinasi.

Gli inibitori tirosin-chinasici del recettore del fattore di crescita epidermico ( EGFR-TKI ), come Gefitinib ( Iressa ) ed Erlotinib ( tarceva ), sono stati molto studiati in pazienti con tumore del polmone refrattario non a piccole cellule ( NSCLC ).

Recenti studi su Gefitinib hanno mostrato una chiara attività clinica, ma non sono riusciti a dimostare benefici in termini di sopravvivenza, mentre gli studi con Erlotinib hanno mostrato un piccolo ma statisticamente significativo beneficio sulla sopravvivenza generale.

Studi successivi hanno valutato la possibilità di una attività sinergica tra i due farmaci ( Gefitinib o Erlotinib ) e i chemioterapici tradizionali, giungendo a risultati deludenti.

Risultati di studi clinici con Gefitinib o Erlotinib sia in monoterapia sia in combinazione con la chemioterapia, non hanno confermato i risultati promettenti emersi nelle fasi pre-cliniche.

Oggi sta crescendo la consapevolezza che la valutazione clinica di agenti a bersaglio molecolare potrebbe non adattarsi in maniera corretta ai tradizionali disegni di fase I/II/III degli studi sui farmaci.

Le risposte terapeutiche potrebbero essere limitate a una piccola sottopopolazione di pazienti, diluendo quindi l’effetto terapeutico generale.

Ipotizzando una base genetica per l’eterogeneità dei risultati negli studi clinici, sono stati studiati i biomarcatori ( analisi mutazionale del gene EGFR, espressione proteica di EGFR e aumentato numero di copie del gene EGFR ) allo scopo di identificare una popolazione target con maggiori probabilità di trarre beneficio dal trattamento con questi farmaci.

Studi clinici futuri con questo tipo di farmaci devono essere disegnati in modo attento per incorporare elementi di ricerca traslazionale in grado di selezionare le strategie di trattamento appropriate per il singolo paziente.

Per la valutazione dei risultati degli studi di fase III nella malattia in stadio avanzato, la sopravvivenza libera da progressione rappresenta l’endpoint più adeguato rispetto al tasso di risposta in uno studio ben disegnato nella popolazione selezionata ad hoc, anche se non ci sono sostituti per gli endpoint di sopravvivenza generale e qualità di vita. ( Xagena2009 )

Ansari J et al, Anticancer Agents Med Chem 2009; 9: 569-575


Onco2009 Farma2009 Pneumo2009


Indietro

Altri articoli


La maggior parte dei pazienti con carcinoma del polmone non-a-piccole cellule ( NSCLC ) e mutazione di EGFR trattati in prima...


In precedenza era stato riportato un classificatore di espressione genica a 35 geni in grado di identificare quattro gruppi di...


Geni di fusione di classe ABL diversi da BCR-ABL1 sono stati identificati in circa il 3% dei bambini con leucemia...


Il gold standard nel trattamento di prima linea dei pazienti affetti da tumore polmonare non-a-piccole cellule in stadio avanzato o...


L'immunoistochimica ( IHC ) può essere considerata un metodo standard per la determinazione dello stato ALK per selezionare pazienti naive-al-trattamento...


Tutti gli studi di remissione senza trattamento ( TFR ) nei pazienti con leucemia mieloide cronica hanno interrotto il trattamento...


L'inibitore della tirosin-chinasi ( TKI ) di terza generazione Ponatinib ( Iclusig ) è risultato associato ad alti tassi di...


Lo studio SIMPLICITY è uno studio osservazionale che ha esaminato l'uso e la gestione di inibitori della tirosin-chinasi ( TKI...


L'attivazione del fattore di transizione epitelio-mesenchimale ( MET ) è stata implicata come fattore oncogeno nel tumore del polmone non-a-piccole...