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L’Acetilcisteina e gli effetti nefrotossici delle sostanze di contrasto radiografiche – un nuovo impiego per un vecchio farmaco

La nefrotossicità delle sostanze di contrasto radiografiche è una causa importante di insufficienza renale acuta, persino quando si adottano misure per ridurre questi effetti nocivi. Tali effetti tossici prolungano la degenza ospedaliera, aumentano il costo dell’assistenza sanitaria e possono risultare fatali. L’incidenza dell’insufficienza renale acuta indotta da sostanze di contrasto radiografiche, attualmente stimata al 50% in pazienti con diabete mellito e nefropatie preesistenti sottoposti a sostanze di contrasto, rimarrà verosimilmente così elevata poiché l’uso di procedure radiologiche invasive per la diagnosi e il trattamento di malattie complesse è in continua crescita.

La prevenzione o attenuazione della insufficienza renale conseguente alla somministrazione di una sostanza di contrasto radiografica è indubbiamente difficoltosa. Diversi farmaci ( calcioantagonisti, antagonisti dell’adenosina e dopamina, Mannitolo, Furosemide, antagonisti recettoriali dell’endotelina ) sono stati impiegati per prevenire la nefrotossicità indotta da sostanze di contrasto senza risultati apprezzabili.

Solo 1200 mg/die di Acetilcisteina, somministrati per via orale in diverse dosi il giorno antecedente e il giorno in cui viene somministrata la sostanza di contrasto, hanno prevenuto l’atteso declino della funzionalità renale in tutti i pazienti con insufficienza renale moderata, e quindi ad alto rischio, sottoposti a tomografia computerizzata.
Ciascun paziente, considerando il rischio elevato, ha ricevuto soluzione fisiologica e una sostanza di contrasto non ionica, a bassa osmolalità; tali sostanze inducono in misura significativamente inferiore una insufficienza renale acuta rispetto alle sostanze con osmolalità elevata.
E’stato quindi possibile ipotizzare che gli effetti dell’Acetilcisteina sarebbero stati persino maggiori se queste misure preventive non fossero state assunte.

L’Acetilcisteina, un antiossidante contenente tiolo che è forse più familiare con il suo nome commerciale di Fluimucil, è utilizzata nel trattamento di diverse malattie polmonari e nella terapia dell’avvelenamento acuto da Acetaminofene ( anche noto come Paracetamolo ).

Recentemente è stata tuttavia utilizzata con successo per attenuare gli effetti tossici di varie sindromi cardiache, renali, polmonari ed epatiche da ischemia-riperfusione clinicamente o sperimentalmente indotte. In ognuna di queste sindromi si ritiene che l’azione della Acetilcisteina sia correlata alla sua attività di spazzino dei radicali liberi, o come composto sulfidrilico reattivo che incrementa la capacità riducente delle cellule. In primo luogo, l’Acetilcisteina può ridurre la capacità di danneggiare le cellule dei radicali liberi dell’ossigeno spazzandoli via, come è stato osservato dopo l’infarto miocardico. Può inoltre incrementare gli effetti biologici dell’Ossido nitrico associandosi ad esso per formare il 5-Nitrosotiolo, che è una forma più stabile e un potente vasodilatatore. Questa interazione può altresì limitare la produzione del radicale nocivo perossinitrito, dato che l’Acetilcisteina competerebbe con il radicale superossido per l’Ossido nitrico. L’Acetilcisteina incrementa inoltre l’espressione della ossido nitrico sintetasi e può quindi migliorare anche il flusso sanguigno.

In ultimo, è importante considerare la risposta cellulare generica allo stress ossidante e l’effetto di inibizione della morte cellulare manifestato dall’Acetilcisteina in queste condizioni.
Gli ossidanti attivano una cascata a trasduzione di segnale e una risposta molecolare che possono impegnare le vie della morte cellulare e provocare apoptosi. Tali vie sembrano essere sensibili allo stato di ossidoriduzione prevalente della cellula e sono inibite dall’Acetilcisteina. L’Acetilcisteina inibisce la morte cellulare indotta da lesioni di ischemia-riperfusione nel rene, nel fegato e nei polmoni, e dopo angioplastica mediante palloncino. L’Acetilcisteina promuove quindi le vie che portano a una riparazione e a una sopravvivenza ogniqualvolta le cellule sono sottoposte a uno stress ossidativo. Non è quindi sorprendente che l’Acetilcisteina abbia effetti salutari in molti casi di stress cellulare e insufficienza d’organo.

Considerando i risultati deludenti ottenuti da altri tentativi di prevenzione della nefropatia indotta da sostanze radiografiche, i risultati conseguiti da Tepel e coll. con l’Acetilcisteina sono incoraggianti. Il loro studio dovrebbe ravvivare l’interesse in questo composto ingannevolmente semplice; dovrebbe inoltre incoraggiare altri ricercatori a confermare questi risultati in un maggior numero di pazienti e ampliare l’uso della Acetilcisteina in pazienti con funzionalità renale ancor più gravemente compromessa.
A questo proposito assumono particolare interesse i pazienti affetti da diabete con funzionalità renale notevolmente ridotta, nei quali l’angiografia coronarica viene spesso ritardata a causa dei considerevoli rischi per la funzione renale legati a questa procedura diagnostica.
Il basso costo della Acetilcisteina, la sua generale disponibilità e facilità di somministrazione, i suoi effetti collaterali limitati e l’importanza del problema sono tutte ragioni molto valide per proseguire tali studi. ( Xagena2000 )

Safirstein R, Andrade L, Vieria JM, New Engl J Med, 2000; 313: 210-212