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Mesotelioma pleurico maligno: promettente la deprivazione di Arginina

Uno studio di fase 2 ha mostrato che la deprivazione di Arginina con Arginina deaminasi pegilata può migliorare la sopravvivenza libera da progressione e prolungare l'aspettativa di vita nei pazienti con mesotelioma pleurico maligno, con deficit di arginino-succinato sintetasi 1.

L'incidenza del mesotelioma pleurico maligno è aumentata negli Stati Uniti e in Europa. La malattia è associata a una sopravvivenza mediana dalla diagnosi inferiore a 1 anno, ed esistono poche opzioni di trattamento convalidate.

Era stato dimostrato in precedenza che una fornitura esogena di arginina era fondamentale per la sopravvivenza di linee cellulari di mesotelioma con perdita del ciclo dell'urea e dell’enzima argininosuccinato sintetasi 1 ( ASS1 ).
Negli studi preclinici, vari tumori ASS1-negativi hanno dimostrato di essere sensibili ai depletori di arginina, all’Arginina deaminasi pegilato ( ADI-PEG20 ).

E’ stato valutato l'impatto clinico della deprivazione di arginina con ADI-PEG2O nei pazienti con mesotelioma pleurico maligno e deficit di ASS1.

Lo studio ADAM ( Arginine Deiminase and Mesothelioma ) ha incluso i dati di 68 pazienti ( età media, 66 anni; range: 48-83; 19% donne ), che erano stati assegnati in modo casuale alla sola miglior terapia di supporto ( n=24 ) oppure a ADI-PEG2O settimanale ( 36.8 mg/m2, somministrato per via intramuscolare; n=44 ).

Il trattamento con ADI-PEG2O è continuato per 6 mesi, fino a progressione della malattia, tossicità inaccettabile o revoca del consenso.

Ai pazienti naïve alla chemioterapia è stata offerta la chemioterapia dopo la progressione della malattia.
Non è stato permesso ai pazienti del braccio migliore terapia di supporto di passare al trattamento con ADI-PEG2O.

Endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione.
Gli endpoint secondari comprendevano: sopravvivenza globale, il tasso di risposta del tumore, la sicurezza e la qualità di vita.

Il follow-up è stato di 38 mesi ( range 2.5-39 ).

Un totale di 19 pazienti nel braccio ADI-PEG2O ( 44% ) hanno completato due cicli di 4 settimane, e 10 pazienti ( 23% ) hanno completato almeno sei cicli.
22 pazienti in questo braccio ( 50% ) hanno ricevuto almeno 9 iniezioni.
8 pazienti hanno interrotto il trattamento precoce a causa di tossicità ( n=4 ), decisione clinica ( n=3 ) o decisione del paziente ( n=1 ).

Non si sono verificate risposte parziali o complete; la malattia stabile a 4 mesi è risultata essere la migliore risposta osservata ( ADI-PEG2O, n = 23; migliore terapia di supporto, n=2 ).
21 pazienti nel braccio ADI-PEG2O hanno presentato progressione della malattia nelle prime 8 settimane.

La sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 3.2 mesi ( range:1.8-5.5 ) nel braccio ADI-PEG2O contro i 2 mesi ( range: 1.8-3.6 ) tra i pazienti assegnati alla migliore terapia di supporto ( hazard ratio, HR=0.56; IC 95%, 0.33-0.96 ; P=0.03 ).

Il 94% ( n=64 ) dei pazienti in studio sono morti entro la fine del follow-up.
3 pazienti assegnati alla sola migliore terapia di supporto e 10 pazienti assegnati ad ADI-PEG2O hanno vissuto oltre i 24 mesi; 4 pazienti nel braccio ADI-PEG2O erano vivi all'ultimo follow-up.

L'aspettativa di vita media è stata di 15.7 mesi tra i pazienti nel braccio ADI-PEG2O e di 12.1 mesi tra i pazienti nel braccio migliore terapia di supporto, con un incremento di 3.6 mesi per ADI-PEG2O ( IC 95%, da -1 a 8.1 ).

Una maggiore percentuale di pazienti nel braccio ADI-PEG2O ha sperimentato eventi avversi di qualsiasi grado ( 91% vs 58%; P= 0.001 ); tuttavia, non è stata osservata una differenza significativa negli eventi di grado 3 o 4 ( 30% vs 17% ).

Gli eventi avversi più comuni nel braccio ADI-PEG2O includevano: neutropenia, problemi gastrointestinali, stanchezza o letargia e reazioni al sito di iniezione.
Quattro pazienti di grado 3 hanno manifestato anafilassi e 3 pazienti malattia da siero.

Entrambi i gruppi hanno riportato risultati di qualità di vita simili.

ADAM è il primo studio guidato da biomarcatore che ha mostrato che la deprivazione di arginina tramite ADI-PEG2O migliora in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione, e forse la sopravvivenza globale, nei pazienti con mesotelioma che sono carenti dell’enzima ASS1. ( Xagena2016 )

Fonte: JAMA Oncology, 2016

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