Terapia CAR-T contro i tumori ematologici: Anakinra, un inibitore di IL-1, potrebbe prevenire la sindrome da rilascio di citochine e la neurotossicità


Le terapie cellulari che impiegano la tecnologia CAR-T rappresentano una rivoluzione nella lotta ai tumori ematologi: questa tecnologia consiste nell’ingegnerizzare geneticamente alcune cellule del sistema immunitario ( i linfociti ) per renderli capaci di riconoscere ed eliminare i tumori.

La straordinaria efficacia dei linfociti CAR-T è tuttavia accompagnata dal rischio di gravi tossicità, tra le quali la frequente sindrome da rilascio di citochine ( CRS ), molecole ad alto potenziale infiammatorio, e la più rara, ma talora fatale, neurotossicità.

Ricercatori dell’IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano hanno scoperto il meccanismo molecolare all’origine di queste tossicità, e hanno dimostrato la potenziale efficacia di un farmaco, già in uso per l’artrite, nel prevenirle e curarle.

La scoperta, pubblicata su Nature Medicine, potrebbe avere un impatto immediato: quello di rendere la terapia con linfociti CAR-T molto più sicura.

I linfociti CAR-T esprimono in superficie recettori cosiddetti chimerici, progettati in laboratorio e costruiti assemblando diverse molecole.
Questi recettori chimerici permettono ai linfociti di riconoscere in modo selettivo le cellule del tumore.

L’idea alla base di questa terapia è di istruire il sistema immunitario a distinguere le cellule malate da quelle sane.

Attraverso l’ingegnerizzazione genetica, i linfociti CAR-T diventano capaci di scatenare la risposta immunitaria contro il tumore con un’efficacia senza precedenti.

Nel 2017 l'Agenzia regolatoria statunitense, FDA ( Food and Drug Administration ), ha approvato l’uso della terapia CAR-T per alcuni tumori ematologici ( leucemia linfoblastica nel bambino e linfoma nell’adulto ).

Come per ogni farmaco, l'efficacia può però accompagnarsi ad alcuni effetti collaterali.
La sindrome da rilascio di citochine è una sindrome abbastanza comune nei pazienti sottoposti a terapia con linfociti CAR-T. Si manifesta in genere entro pochi giorni dall’infusione ed è solitamente controllabile grazie all’impiego di Tocilizumab, un farmaco che interferisce con la citochina IL-6.
A distanza di alcune settimane però, in un numero ridotto ma importante di pazienti, emerge un nuovo disturbo, fino a oggi molto difficile da trattare e che può rivelarsi mortale: la neurotossicità.

Prima d’ora, studiare la natura della sindrome da rilascio di citochine e la neurotossicità, e soprattutto capire la relazione tra le due era impossibile perché non si disponeva di un modello sperimentale capace di riprodurre questi fenomeni.
Per risolvere questo problema, il gruppo di ricerca afferente alla Divisione di Immunologia, Trapianti e Malattie Infettive del San Raffaele ha sviluppato un modello di topo umanizzato ( un topo con un sistema immunitario molto simile a quello umano ) in grado di riprodurre per la prima volta sia gli effetti terapeutici che quelli tossici dei linfociti CAR-T osservati nell’uomo.
Attraverso lo studio di questo modello i ricercatori hanno dimostrato che la neurotossicità da linfociti CAR-T è causata da IL-1, una citochina diversa da IL-6, e hanno dimostrato nel modello sperimentale l’efficacia di Anakinra, un farmaco che interferisce con IL-1 e che è già in commercio per prevenire e curare l’artrite.

Studiando la relazione tra le due citochine, i ricercatori hanno dimostrato che IL-1 è la prima citochina a essere rilasciata e che questa in seguito innesca una reazione a catena portando al rilascio di IL-6 e quindi all’insorgere della sindrome da rilascgio di citochine.
La somministrazione di Anakinra potrebbe contrastare sia la neurotossicità che la sindrome da rilascio di citochine.

Lo studio è importante non solo perché suggerisce un’opzione farmacologica già disponibile per i pazienti sottoposti a terapie con linfociti CAR-T, ma soprattutto perché dimostra che l‘efficacia antitumorale dei linfociti con anticorpi chimerici rimane intatta.

Il prossimo passo sarà quello di sperimentare sull’uomo Anakinra, o altri farmaci che interferiscono con IL-1. ( Xagena2018 )

Fonte: Ospedale S.Raffaele di Milano, 2018

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