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Associazione di un marcatore di N-acetilglucosamina con sclerosi multipla progressiva e neurodegenerazione

La ramificazione dell'N-glicano modula la disponibilità del recettore sulla superficie cellulare e la sua carenza nei topi promuove la demielinizzazione infiammatoria, la riduzione della mielinizzazione e la neurodegenerazione.
La N-acetilglucosamina ( GlcNAc ) è un substrato limitante per la ramificazione dell'N-glicano, ma, a nostra conoscenza, i livelli sierici endogeni nei pazienti con sclerosi multipla sono sconosciuti.

È stato studiato un marker dei livelli sierici endogeni di GlcNAc in pazienti con sclerosi multipla.
Sono stati condotti uno studio di scoperta trasversale e uno studio di conferma trasversale nei due Centri accademici per la sclerosi multipla negli Stati Uniti e in Germania.

Lo studio di scoperta ha reclutato 54 pazienti con sclerosi multipla da una clinica ambulatoriale e 66 controlli sani tra il 2010 e il 2013.
Lo studio di conferma ha reclutato 180 pazienti con sclerosi multipla da visite di screening presso un Centro di studio accademico sulla sclerosi multipla tra il 2007 e il 2016.
I campioni di siero sono stati analizzati dal 2013 al 2015. L'analisi statistica è stata eseguita dal 2020 al 2021.

I livelli sierici di GlcNAc più i suoi stereoisomeri, denominati N-acetilesosamina ( HexNAc ), sono stati valutati mediante spettroscopia di massa tandem mirata.
Gli esiti secondari ( studio di conferma ) comprendevano l'imaging e i marcatori di malattia clinica.

La coorte di scoperta includeva 66 controlli sani ( 38 donne; età media 42 anni ), 33 pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente ( RRSM; 25 donne; età media 50 anni ) e 21 pazienti con sclerosi multipla progressiva ( PMS; 14 donne; età media 55 anni ).
La coorte di conferma includeva 125 pazienti con sclerosi RRMS ( 83 donne; età media 40 anni ) e 55 pazienti con sindrome premestruale ( 22 donne; età media 49 anni ).

Nella coorte di scoperta, il livello sierico medio di GlcNAc più i suoi stereoisomeri ( HexNAc ) era 710 nM nei controlli sani e marginalmente ridotto nei pazienti con sclerosi RRMS ( livello medio, 682 nM; P=0.04 ), mentre le pazienti con sindrome premestruale avevano livelli notevolmente ridotti rispetto ai controlli sani ( livello medio, 548 nM; P=9.55 x 10-9 ) e ai pazienti con sclerosi RRMS ( P=1.83 x 10-4 ).

La differenza tra i pazienti con sclerosi RRMS ( livello medio, 709 nM ) e quelli con sindrome premestruale ( livello medio, 405 nM; P=7.6 x 10-18 ) è stata confermata nella coorte di conferma indipendente.

Livelli sierici di HexNAc più bassi erano correlati a punteggi della scala dello stato di disabilità espansa peggiore ( rho=-0.485; P=4.73 x 10-12 ), volume talamico inferiore ( t=1.7; P=0.04 ) e strato di fibre nervose retiniche più sottile ( B=0.012; P=0.008 ).
Bassi livelli sierici di HexNAc al basale erano correlati con una maggiore percentuale di perdita di volume cerebrale a 18 mesi ( t=1.8; P=0.04 ).

Questo studio ha indicato che la carenza di GlcNAc più i suoi stereoisomeri ( HexNAc ) può essere un biomarcatore per la sindrome premestruale.
Precedenti studi preclinici, genetici umani ed ex vivo sui meccanismi umani hanno rivelato che la ramificazione dell'N-glicano e/o il GlcNAc possono ridurre le risposte proinfiammatorie, promuovere la riparazione della mielina e diminuire la neurodegenerazione.

Dai dati combinati è emerso che il deficit di GlcNAc può essere associato a malattia progressiva e neurodegenerazione nei pazienti con sclerosi multipla. ( Xagena2021 )

Brandt AU et al, JAMA Neurol 2021; 78: 842-852

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