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Interleuchina 2 con l’anticorpo anti-GD2 Dinutuximab beta nei pazienti con neuroblastoma ad alto rischio

L'immunoterapia con l'anticorpo monoclonale chimerico anti-GD2 Dinutuximab, combinata con l'alternanza di GM-CSF ( fattore stimolante le colonie dei granulociti-macrofagi ) e l'Interleuchina-2 ( IL-2 ) per via endovenosa, migliora la sopravvivenza nei pazienti con neuroblastoma ad alto rischio.

È stata valutata la sopravvivenza libera da eventi dopo il trattamento con Dinutuximab beta ( ch14.18/CHO; Qarziba ) e Interleuchina-2 per via sottocutanea, rispetto a Dinutuximab beta da solo nei bambini e nei giovani con neuroblastoma ad alto rischio.

È stato condotto uno studio clinico internazionale, in aperto, di fase 3, randomizzato, controllato, in pazienti con neuroblastoma ad alto rischio presso 104 Centri in 12 Paesi.
I pazienti eleggibili erano di età compresa tra 1 e 20 anni e presentavano neuroblastoma MYCN-amplificato in stadio 2, 3 o 4S o neuroblastoma di stadio 4 con qualsiasi stato MYCN, secondo l’International Neuroblastoma Staging System.

I pazienti erano eleggibili se erano stati arruolati alla diagnosi nello studio HR-NBL1/SIOPEN, avevano completato il regime di induzione multi-farmaco ( Cisplatino, Carboplatino, Ciclofosfamide, Vincristina ed Etoposide, con o senza Topotecan, Vincristina e Doxorubicina ), avevano raggiunto una risposta alla malattia che soddisfaceva i criteri prespecificati, avevano ricevuto una terapia ad alte dosi ( Busulfan e Melfalan o Carboplatino, Etoposide e Melfalan ) e avevano ricevuto radioterapia nel sito del tumore primario.

In questa parte dello studio, i pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Dinutuximab beta ( 20 mg/m2 al giorno come infusione di 8 ore per 5 giorni consecutivi ) o Dinutuximab beta più Interleuchina-2 per via sottocutanea ( 6 x 106 IU/m2 al giorno nei giorni 1-5 e 8-12 di ogni ciclo ) con il metodo di minimizzazione per bilanciare la randomizzazione per gruppi nazionali e tipo di terapia ad alte dosi.

Tutti i partecipanti hanno ricevuto Isotretinoina orale ( 160 mg/m2 al giorno per 2 settimane ) prima del primo ciclo di immunoterapia e dopo ciascun ciclo di immunoterapia, per 6 cicli.

L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da eventi a 3 anni.

Tra il 2009 e il 2013, 422 pazienti sono stati ammessi a partecipare alla randomizzazione per l'immunoterapia, di cui 406 ( 96% ) sono stati assegnati in modo casuale a un gruppo di trattamento ( n=200 a Dinutuximab beta e n=206 a Dinutuximab beta con Interleuchina-2 per via sottocutanea ).

Il follow-up mediano è stato di 4.7 anni.

A causa della tossicità, 117 pazienti su 188 ( 62% ) assegnati a Dinutuximab beta e Interleuchina-2 per via sottocutanea hanno ricevuto il trattamento assegnato, in contrasto con 160 pazienti su 183 ( 87% ) trattati con solo Dinutuximab beta ( P minore di 0.0001 ).

La sopravvivenza a 3 anni senza eventi è stata del 56% con Dinutuximab beta ( 83 pazienti hanno presentato un evento ) e del 60% con Dinutuximab beta e Interleuchina-2 per via sottocutanea ( 80 pazienti hanno presentato un evento; P=0.76 ).

Sono deceduti per tossicità 4 pazienti ( n=2 in ciascun gruppo ); un paziente in ciascun gruppo mentre riceveva l'immunoterapia ( n=1 insufficienza cardiaca congestizia e ipertensione polmonare dovuta a sindrome da perdita capillare; n=1 sindrome da distress respiratorio acuto correlata alle infezioni ) e un paziente in ciascun gruppo dopo 5 cicli di immunoterapia ( n=1 infezione fungina e insufficienza multiorgano, n=1 fibrosi polmonare ).

Gli eventi avversi di grado 3-4 più comuni sono stati reazioni di ipersensibilità ( 19 su 185 pazienti, 10%, nel gruppo Dinutuximab beta vs 39 su 191 pazienti, 20%, nel gruppo Dinutuximab più IL-2 sottocutanea ), perdita capillare ( 5 su 119, 4%, vs 19 su 125, 15% ), febbre ( 25 su 185, 14%, vs 76 su 190, 40% ), infezione ( 47 su 185, 25%, vs 64 su 191, 33% ), dolore correlato all'immunoterapia ( 19 su 122, 16%, vs 32 su 124, 26% ) e condizione generale compromessa ( 30 su 185, 16%, vs 78 su 192, 41% ).

Non ci sono prove che l'aggiunta di Interleuchina-2 per via sottocutanea all'immunoterapia con Dinutuximab beta, somministrata come infusione di 8 ore, abbia migliorato gli esiti nei pazienti con neuroblastoma ad alto rischio che avevano risposto al trattamento standard di induzione e consolidamento.

L' Interleuchina-2 per via sottocutanea con Dinutuximab beta è stata associata a una maggiore tossicità rispetto al solo Dinutuximab beta.
Dinutuximab beta e Isotretinoina senza Interleuchina-2 per via sottocutanea dovrebbero pertanto essere considerati lo standard di cura fino a quando non saranno disponibili i risultati di studi randomizzati in corso che utilizzano un programma modificato di Dinutuximab beta e Interleuchina-2 per via sottocutanea. ( Xagena2018 )

Ladenstein R et al, Lancet Oncol 2018; 19: 1617-1629

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