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Malattia aterosclerotica: sicurezza ed efficacia di Dalcetrapib

Dalcetrapib modula l'attività di CEPT ( proteina di trasferimento del colesteril-estere ) per aumentare il colesterolo HDL.

Dopo il fallimento di Torcetrapib non era noto se l'HDL prodotto dall'interazione con CETP avesse proprietà pro-aterogeniche o pro-infiammatorie.

Lo studio dal-PLAQUE è il primo studio multicentrico che ha utilizzato una nuova modalità non-invasiva per immagini per valutare gli indici strutturali e infiammatori di aterosclerosi come endpoint primari.

Nello studio multicentrico, in doppio cieco e di fase 2, pazienti ( età 18-75 anni ) con o senza rischio elevato di coronaropatia sono stati assegnati in maniera casuale, in un rapporto 1:1, a Dalcetrapib 600 mg/die oppure a placebo per 24 mesi.

Gli endpoint co-primari erano gli indici identificati tramite risonanza magnetica per immagini ( MRI ) ( area totale dei vasi, spessore della parete e indice normalizzato di parete [ media carotide ] ) dopo 24 mesi e valutazione tramite PET/CT con (18)F-fluorodeossiglucosio [ (18)F-FDG ] dell'infiammazione arteriosa in un vaso indice ( carotide destra, carotide sinistra o aorta toracica ascendente ) dopo 6 mesi, senza limiti di danno stabiliti prima della fase in aperto dello studio.

Le analisi sono state condotte per intention-to-treat.

In totale, 189 pazienti sono stati sottoposti a screening, e 130 sono stati assegnati in maniera casuale a placebo ( n=66 ) oppure a Dalcetrapib ( n=64 ).

Per gli endpoint coprimari di MRI e PET/CT, gli intervalli di confidenza erano al di sotto del limite di assenza di danno, oppure il cambiamento avverso è risultato numericamente inferiore nel gruppo Dalcetrapib che in quello placebo.

Il cambiamento nell'area totale del vaso, derivato dalla risonanza magnetica, è risultato ridotto nei pazienti trattati con Dalcetrapib rispetto a quelli del gruppo placebo, dopo 24 mesi; il cambiamento assoluto dal basale relativo a placebo è stato di -4.01 mm2 ( p nominale=0.04 ).

La misura, valutata mediante PET/CT, del segmento più danneggiato del vaso indice, espressa come TBR ( target to background ratio ), non è risultata differente tra i gruppi, ma l’analisi dell’arteria carotide ha mostrato una riduzione del 7% nel TBR del segmento più malato nel gruppo Dalcetrapib, rispetto al gruppo placebo ( -7.3; p nominale=0.07 ).

Dalcetrapib non ha aumentato la pressione sanguigna; la frequenza degli eventi avversi è risultata simile tra i gruppi.

In conclusione, Dalcetrapib non ha mostrato evidenza di un effetto patologico correlato alla parete arteriosa, nell’arco di 24 mesi.
Inoltre, questo studio ha indicato possibili effetti benefici vascolari di Dalcetrapib, tra cui la riduzione nell'allargamento totale del vaso, nell’arco di 2 anni.
La sicurezza a lungo termine e gli esiti clinici di efficacia di Dalcetrapib devono essere analizzati. ( Xagena2011 )

Fayad ZA et al, Lancet 2011; 378: 1547-1559

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