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Rituximab versus Tocilizumab nei pazienti con inadeguata risposta agli anti-TNF con artrite reumatoide: studio R4RA

Sebbene i trattamenti biologici mirati abbiano trasformato le prospettive per i pazienti con artrite reumatoide, il 40% dei pazienti ha mostrato una scarsa risposta clinica, che è ancora meccanicamente inspiegabile.
Poiché più del 50% dei pazienti con artrite reumatoide ha cellule B CD20, le cellule target per Rituximab, basse o assenti nel tessuto principale della malattia ( sinovia articolare ), si è ipotizzato che, in questi pazienti, l'inibitore del recettore IL-6 Tocilizumab ( RoActemra ) possa essere più efficace.

Lo studio R4RA ha confrontato l'effetto di Tocilizumab con Rituximab nei pazienti con artrite reumatoide che avevano una risposta inadeguata agli anti-TNF ( fattore di necrosi tumorale ), stratificando per lo stato delle cellule B sinoviali.

R4RA era uno studio randomizzato controllato di 48 settimane, guidato da biopsia, multicentrico, in aperto, di fase 4 ( Rituximab vs Tocilizumab in pazienti con risposta inadeguata agli anti-TNF con artrite reumatoide ) condotto in 19 centri in 5 Paesi europei ( Regno Unito, Belgio, Italia, Portogallo e Spagna ).

I pazienti di età pari o superiore a 18 anni che soddisfacevano i criteri di classificazione dell'American College of Rheumatology e della European League Against Rheumatism 2010 per l'artrite reumatoide ed erano eleggibili per il trattamento con la terapia con Rituximab secondo le lineeguida del NICE ( National Institute for Health and Care Excellence ) del Regno Unito erano idonei per l'inclusione nello studio.

Per fornire una stratificazione bilanciata, a seguito di una biopsia sinoviale basale, i pazienti sono stati classificati istologicamente come poveri o ricchi di cellule B. I pazienti sono stati quindi assegnati in modo casuale a ricevere due infusioni di Rituximab da 1.000 mg a un intervallo di 2 settimane ( gruppo Rituximab ) o infusioni di Tocilizumab da 8 mg/kg a intervalli di 4 settimane ( gruppo Tocilizumab ).

Per migliorare l'accuratezza della stratificazione dei pazienti poveri di cellule B e ricchi di cellule B, le biopsie sinoviali di base di tutti i partecipanti sono state sottoposte a sequenziamento dell'RNA e riclassificate mediante firma molecolare delle cellule B.

Lo studio è stato potenziato per testare la superiorità di Tocilizumab rispetto a Rituximab nella popolazione povera di cellule B a 16 settimane.

L'endpoint primario è stato definito come un miglioramento del 50% del Clinical Disease Activity Index ( CDAI50% ) rispetto al basale.

Tra il 2013 e il 2019, sono stati classificati istologicamente 164 pazienti e sono stati assegnati in modo casuale al gruppo Rituximab ( 83, 51% ) o al gruppo Tocilizumab ( 81, 49% ).
Nei pazienti istologicamente classificati come poveri di cellule B, non vi è stata alcuna differenza statisticamente significativa nel punteggio CDAI50% tra il gruppo Rituximab ( 17 su 38 pazienti, 45% ) e il gruppo Tocilizumab ( 23 su 41 pazienti, 56%; differenza 11%; P=0.31 ).

Tuttavia, nelle biopsie sinoviali classificate come povere di cellule B con sequenziamento dell'RNA, il gruppo Tocilizumab ha presentato un tasso di risposta significativamente più alto rispetto al gruppo Rituximab per CDAI50% ( gruppo Rituximab 12 su 33 pazienti, 36%, vs gruppo Tocilizumab 20 su 32 pazienti, 63%; differenza 26%; P=0.035 ).

La comparsa di eventi avversi ( gruppo Rituximab 76 su 108 pazienti, 70%, vs gruppo Tocilizumab 94 su 117 pazienti, 80%; differenza 10% ) e di eventi avversi gravi ( gruppo Rituximab 8 su 108, 7%, vs gruppo Tocilizumab 12 su 117, 10%; differenza 3% ) non è stata significativamente differente tra i gruppi di trattamento.

I risultati hanno indicato che la stratificazione basata sul sequenziamento dell'RNA del tessuto sinoviale con artrite reumatoide ha mostrato associazioni più forti con le risposte cliniche rispetto alla classificazione istopatologica.

Inoltre, per i pazienti con una firma di espressione della linea di cellule B bassa o assente nel tessuto sinoviale, Tocilizumab è più efficace di Rituximab.
È necessaria la replicazione dei risultati e la convalida della classificazione basata sul sequenziamento dell'RNA in coorti indipendenti prima di formulare raccomandazioni terapeutiche per la pratica clinica. ( Xagena2021 )

Humby F et al, Lancet 2021; 397: 305-317

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