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Stato KIR2DS1-HLA-C come marcatore predittivo per il beneficio di Rituximab: analisi post-hoc degli studi RICOVER-60 e CLL8

L'aggiunta di Rituximab ( MabThera ) alla chemioterapia ha sostanzialmente migliorato gli esiti per i pazienti con neoplasie dei linfociti B.
I meccanismi d'azione di Rituximab hanno incluso l'attivazione delle cellule natural killer.
I recettori KIR ( killer Ig-like receptors ) mediano la funzione delle cellule natural killer ( NK ) attraverso l'interazione con HLA ( sistema antigenico dei leucociti umani ).
È stato valutato l'impatto clinico dei genotipi KIR-HLA sulla terapia contenente Rituximab.

Per questa analisi post-hoc, sono stati utilizzati i dati dello studio RICOVER-60 come coorte di scoperta e lo studio CLL8 come coorte di validazione.
RICOVER-60 ha incluso pazienti di età compresa tra 61 e 80 anni con linfoma aggressivo a cellule B trattati con regime CHOP ( Ciclofosfamide, Doxorubicina, Vincristina e Prednisone ) con o senza Rituximab.
CLL8 ha incluso pazienti di età compresa tra 30 e 81 anni con leucemia linfatica cronica trattati con chemioterapia ( Fludarabina e Ciclofosfamide; FC ) con o senza Rituximab.
È stato valutato lo stato KIR e HLA-C di 519 pazienti con campioni di sangue disponibili nello studio RICOVER-60 e lo stato KIR2DS1 e HLA-C di 549 pazienti con campioni di sangue disponibili nello studio CLL8, e sono state valutate le loro associazioni con la sopravvivenza libera da eventi [ EFS ] ( RICOVER-60 ), la sopravvivenza libera da progressione [ PFS ] e sopravvivenza globale [ OS ] ( RICOVER-60 e CLL8 ).

Nello studio RICOVER-60, 201 pazienti ( 39% ) erano positivi per KIR2DS1, 79 ( 15% ) erano omozigoti per HLA-C2 e 36 ( 7% ) erano positivi per KIR2DS1 e omozigoti per HLA-C2.
Nello studio CLL8, 206 pazienti ( 38% ) erano positivi per KIR2DS1, 75 ( 14% ) erano omozigoti per HLA-C2 e 26 ( 5% ) erano positivi per KIR2DS1 e omozigoti per HLA-C2.
Nello studio RICOVER-60, sia lo stato KIR2DS1 che HLA-C sono stati identificati come fattori di rischio indipendenti per la sopravvivenza.

La positività a KIR2DS1, l'omozigosi per HLA-C2 e il successivo stato di KIR2DS1-HLA-C sono stati associati a un esito clinico avverso nei pazienti che ricevevano una terapia contenente Rituximab ( sopravvivenza EFS per i pazienti con KIR2DS1-HLA-C2/C2 rispetto a tutti gli altri pazienti, hazard ratio, HR=2.6, P=0.0015; sopravvivenza PFS, HR=2.7, P=0.0013; sopravvivenza OS, HR=2.8, P=0.0016 ) ma non nei pazienti sottoposti solo a chemioterapia CHOP ( sopravvivenza EFS, HR=0.9, P=0.85; sopravvivenza PFS, HR=1.1, P=0.81; sopravvivenza OS, HR=1.2, P=0.53 ).

È stata osservata un'interazione significativa tra lo stato di KIR2DS1-HLA-C e Rituximab ( P=0.018 per la sopravvivenza EFS e P=0.034 per la sopravvivenza PFS ).
Contrariamente a tutti gli altri pazienti, quelli positivi per KIR2DS1 e omozigoti per HLA-C2 non hanno beneficiato dell'aggiunta di Rituximab alla chemioterapia CHOP ( sopravvivenza EFS, HR=1.9, P=0.16; sopravvivenza PFS, HR=1.4, P=0.48; sopravvivenza OS, HR=1.6, P=0.33 ).

Nello studio CLL8, lo stato KIR2DS1-HLA-C è stato confermato come marker predittivo per il beneficio della terapia con Rituximab ( P=0.024 per l'interazione dello stato KIR2DS1-HLA-C e Rituximab per quanto riguarda la sopravvivenza libera da progressione ).

Contrariamente a tutti gli altri pazienti, quelli positivi per KIR2DS1 e omozigoti per HLA-C2 non hanno beneficiato dell'aggiunta di Rituximab alla chemioterapia FC ( sopravvivenza PFS, HR=2.1, P=0.094; sopravvivenza OS, HR=2.6, P=0.21 ).

La valutazione del genotipo KIR2DS1 e HLA-C potrebbe identificare i pazienti che non trarrebbero beneficio da Rituximab, consentendo così di somministrare terapie alternative.
È necessaria un'ulteriore convalida di questi risultati in studi clinici prospettici. ( Xagena2022 )

Kaddu-Mulindwa D et al, Lancet Haematology 2022; 9: 133-142

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