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Variante STAT4 e risposta a Ruxolitinib in una sindrome autoinfiammatoria

La morfea pansclerotica disabilitante ( DPM ) è una rara malattia infiammatoria sistemica, caratterizzata da scarsa cicatrizzazione delle ferite, fibrosi, citopenie, ipogammaglobulinemia e carcinoma a cellule squamose.
La causa è sconosciuta e la mortalità è alta.

Sono stati valutati 4 pazienti di tre famiglie non-imparentate con un modello autosomico dominante di ereditarietà di morfea pansclerotica disabilitante.
Il sequenziamento genomico ha identificato in modo indipendente tre varianti eterozigote in una regione specifica del gene che codifica per il trasduttore di segnale e l'attivatore della trascrizione 4 ( STAT4 ).

Per definire la natura funzionale del difetto genetico sono stati utilizzati saggi di fibroblasti cutanei primari e di linee cellulari. È stata anche analizzata l'espressione genica utilizzando il sequenziamento dell'RNA a cellula singola di cellule mononucleate del sangue periferico per identificare le vie infiammatorie che possono essere influenzate nella morfea pansclerotica disabilitante e che possono rispondere alla terapia.

Il sequenziamento del genoma ha rivelato tre nuove varianti missense eterozigote di guadagno di funzione in STAT4.
In vitro, i fibroblasti cutanei primari hanno mostrato una maggiore secrezione di interleuchina-6 ( IL-6 ), con compromissione della guarigione delle ferite, contrazione della matrice di collagene e secrezione della matrice.

L'inibizione della segnalazione Janus chinasi JAK-STAT con Ruxolitinib ( Jakavi ) ha portato a un miglioramento del fenotipo dei fibroblasti iperinfiammatori in vitro e alla risoluzione dei marcatori infiammatori e dei sintomi clinici nei pazienti trattati, senza effetti avversi.

Il sequenziamento dell'RNA a cellula singola ha rivelato modelli di espressione coerenti con un fenotipo immunodisregolatorio che sono stati opportunamente modificati attraverso l'inibizione di JAK.

Le varianti di guadagno di funzione in STAT4 hanno causato morfea pansclerotica disabilitante nelle famiglie studiate.
L'inibitore di JAK Ruxolitinib ha attenuato il fenotipo dermatologico e infiammatorio in vitro e nei membri della famiglia colpiti. ( Xagena2023 )

Baghdassarian H et al, N Engl J Med 2023; 388: 2241-2252

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