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I tempi di attivazione degli anticorpi anti-PD-L1 influiscono su efficacia e tossicità della terapia con cellule CAR-T dirette a CD19 per il linfoma a grandi cellule B

Più della metà dei pazienti trattati con immunoterapia con cellule T mirate al recettore chimerico dell'antigene ( CAR ) CD19 per il linfoma a grandi cellule B ( LBCL ) non raggiungono una remissione duratura, il che può essere in parte dovuto alla disfunzione delle cellule CAR-T associata a PD-1 / PD-L1.

Sono stati riportati i dati di uno studio clinico di fase 1 in cui adulti affetti da linfoma a grandi cellule B sono stati trattati con cellule CAR-T CD19 autologhe ( JCAR014 ) combinati con dosi crescenti dell'anticorpo monoclonale anti-PD-L1 Durvalumab ( Imfinzi ), iniziando prima o dopo l’infusione di cellule CAR-T.

L’aggiunta di Durvalumab a JCAR014 si è rivelata sicura e non-associata a un aumento della tossicità autoimmune o associata alle cellule effettrici del sistema immunitario.

I pazienti che hanno iniziato Durvalumab prima dell’infusione di JCAR014 hanno avuto un esordio più tardivo e una durata più breve della sindrome da rilascio di citochine e un’efficacia inferiore, che è stata associata a un accumulo più lento di cellule CAR-T e a concentrazioni più basse di citochine infiammatorie nel sangue.

L’inizio di Durvalumab prima dell’infusione di JCAR014 ha comportato un aumento precoce dei livelli di PD-L1 solubile ( sPD-L1 ) che coincideva con il momento del massimo accumulo di cellule CAR-T nel sangue.

In vitro, sPD-L1 ha indotto la soppressione dose-dipendente della funzione effettrice delle cellule CAR-T, che potrebbe contribuire all’efficacia inferiore osservata nei pazienti che avevano ricevuto Durvalumab prima di JCAR014.

Nonostante la mancanza di miglioramento dell’efficacia e una cinetica simile delle cellule CAR-T subito dopo l’infusione, la terapia in corso con Durvalumab dopo JCAR014 è stata associata a riespansione delle cellule CAR-T nel sangue, regressione tardiva dei tumori CD19-positivi ( CD19+ ) e CD19-negativi ( CD19- ), e maggiore durata della risposta.

I risultati hanno indicato che i tempi di inizio del blocco PD-L1 sono una variabile chiave che influenza gli esiti dopo l’immunoterapia con cellule CAR-T CD19 per gli adulti con linfoma a grandi cellule B. ( Xagena2024 )

Hirayama AV et al, Blood Adv 2024; 8: 453-467

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