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Carcinoma polmonare non a piccole cellule : il Gefitinib induce una risposta nei pazienti con una mutazione nel gene EGFR

Nel maggio 2003, Gefitinib ( Iressa ) è stato approvato dall’FDA come farmaco di terza linea nel trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule.

In studi clinici di fase II, il Gefitinib ai dosaggi 250-500 mg/die ha dimostrato di indurre risposte comprese tra il 9 ed il 19%, un altro 30% dei pazienti ha presentato stabilizzazione della malattia.
Molti pazienti hanno riportato miglioramenti sintomatici.

Gli effetti indesiderati sono risultati essere dose-associati, ed il dosaggio di 250 mg/die è risultato quello con il più favorevole indice terapeutico.

Negli studi successivi, le percentuali di risposta sono risultate più basse, ma l’attività antitumorale è risultata evidente.

In studi recenti ( INTACT 1, INTACT 2 ) l’aggiunta di Gefitinib alla chemioterapia non ha prodotto miglioramenti nella percentuale di risposta o di sopravvivenza rispetto alla sola chemioterapia.

Per spiegare la mancata risposta al Gefitinib in alcuni pazienti con carcinoma polmonare non-a-piccole-cellule, è stato ipotizzata una base genetica.
E stata sequenziata l’intera regione codificante per l’EGFR nei tumori dei pazienti con risposta al Gefitinib ed in quelli in cui il farmaco non è risultato attivo.

Sono stati anche studiati i tumori di 25 pazienti con tumore polmonare non-a-piccole-cellule, che non avevano mai ricevuto Gefitinib, 95 tumori extrapolmonari e 108 linee cellulari derivate dal tumore.

Tra i 9 pazienti che hanno mostrato una risposta al Gefitinib, 8 presentavano mutazioni eterozigote all’interno del dominio della tirosin-kinasi di EGFR, il “bersaglio��? di Gefitinib.

Queste mutazioni, probabilmente, sono in grado di stabilizzare l’interazione tra il farmaco e la kinasi, favorendo l’effetto inibitorio del Gefitinib.

Le mutazioni non sono state riscontrate nei 7 pazienti che non hanno risposto al Gefitinib.

I 9 pazienti responder al Gefitinib presentavano adenocarcinoma polmonare o ca rcinoma broncoalveolare.
Nessuno di questi pazienti era un fumatore corrente e 6 avevano fumato in passato.
Sei pazienti su 9 erano donne.

La durata della risposta variava da più di 4,3 mesi a più di 33,5 mesi.

Questo studio sembra indicare che il Gefitinib trova la sua indicazione d’impiego soprattutto nei pazienti con adenocarcinoma del polmone e nel tumore broncoalveolare.( Xagena2004 )


Fonte:
1) Lynch TJ et al, N Engl J Med 2004; 350: 2129-2139
2) Green MR et al, N Engl J Med 2004; 350: 2191-2193


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