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Il Verapamil mostra benefici nel trattamento del diabete mellito di tipo 1 per almeno due anni dopo la diagnosi

L'uso del farmaco Verapamil ( Isoptin ) per il trattamento del diabete di tipo 1 mostra benefici che durano almeno 2 anni.
Lo studio è stato pubblicato su Nature Communications.
I pazienti che hanno assunto il Verapamil per os non solo hanno richiesto meno Insulina al giorno due anni dopo la prima diagnosi della malattia, ma hanno mostrato anche evidenze di benefici immunomodulatori.

La continuità della terapia è necessaria. Nello studio di 2 anni, i pazienti che hanno interrotto le dosi giornaliere di Verapamil a 1 anno hanno visto la propria malattia a 2 anni peggiorare a tassi simili a quelli del gruppo di controllo dei pazienti diabetici che non facevano uso di Verapamil.

Il Verapamil è un calcioantagonista che trova comune impiego nel trattamento della insufficienza coronarica acuta e cronica; nei postumi dell'infarto miocardico; nelle aritmie ipercinetiche sopraventricolari; e nell'ipertensione arteriosa.

Il diabete di tipo 1 è una malattia autoimmune che provoca la perdita di cellule beta pancreatiche, che producono insulina endogena. Per sostituirla, i pazienti devono assumere Insulina esogena mediante iniezione o microinfusore, e sono a rischio di pericolosi eventi di ipoglicemia.
Non esiste attualmente un trattamento orale per questa malattia.

L'indicazione che il Verapamil potrebbe fungere da potenziale farmaco per il diabete di tipo 1 è stata la scoperta fortuita del leader dei ricercatori del Comprehensive Diabetes Center presso l'Università dell'Alabama a Birmingham ( Alabama; USA ).
Nel 2014, fu dimostrato per la prima volta che il Verapamil era in grado di revertire completamente il diabete nei modelli animali.
Nel 2018, i ricercatori hanno riportato i benefici del Verapamil in uno studio clinico di 1 anno su pazienti con diabete di tipo 1, scoprendo che la regolare somministrazione orale di Verapamil aveva consentito ai pazienti di produrre livelli più elevati di insulina, limitando così il fabbisogno di Insulina iniettata.

Il nuovo studio ha fornito approfondimenti meccanicistici e clinici sugli effetti benefici del Verapamil nel diabete di tipo 1, utilizzando l'analisi proteomica e il sequenziamento dell'RNA.

Per esaminare i cambiamenti nelle proteine circolanti in risposta al trattamento con Verapamil, i ricercatori hanno utilizzato la cromatografia liquida - spettrometria di massa in tandem con campioni di siero di soggetti con diagnosi di diabete di tipo 1 entro tre mesi dalla diagnosi e a un anno dal follow-up.
Cinquantatre proteine hanno mostrato un'abbondanza relativa significativamente alterata nel tempo in risposta al Verapamil. Queste includevano proteine note per essere coinvolte nella modulazione immunitaria e nell'autoimmunità del diabete di tipo 1.

La principale proteina sierica alterata dal trattamento con Verapamil era la cromogranina A ( CHGA ), che è risultata sottoregolata con il trattamento.
La proteina CHGA è localizzata nei granuli secretori, compresi quelli delle cellule beta pancreatiche, suggerendo che i livelli modificati di CHGA potrebbero riflettere alterazioni nell'integrità delle cellule beta.
Al contrario, i livelli elevati di CHGA all'esordio del diabete di tipo 1 non sono risultati modificati nei soggetti di controllo che non hanno assunto Verapamil.

I livelli di CHGA sono stati facilmente misurati anche direttamente nel siero utilizzando un semplice test ELISA dopo un prelievo di sangue, e i livelli più bassi nei soggetti trattati con Verapamil sono risultati correlati a una migliore produzione endogena di insulina misurata dal peptide C stimolato in risposta a un test di tolleranza con pasto misto.
Inoltre, i livelli sierici di CHGA nei volontari sani e non-diabetici erano circa due volte inferiori rispetto ai soggetti con diabete di tipo 1 e, dopo 1 anno di trattamento con Verapamil, i soggetti con diabete di tipo 1 trattati con il calcioantagonista avevano livelli di CHGA simili rispetto ai soggetti sani. Nel secondo anno, i livelli di CHGA hanno continuato a diminuire nei soggetti trattati con Verapamil, ma sono aumentati nei soggetti con diabete di tipo 1 che hanno interrotto Verapamil durante il secondo anno.

Pertanto, il CHGA sierico sembra riflettere i cambiamenti nella funzione delle cellule beta in risposta al trattamento con Verapamil o alla progressione del diabete di tipo 1, e quindi può fornire un indicatore longitudinale del successo del trattamento o del peggioramento della malattia.

Altri laboratori avevano identificato il CHGA come un autoantigene nel diabete mellito di tipo 1 in grado di stimolare le cellule T immunitarie coinvolte nella malattia autoimmune.
E' stato scoperto che diversi marcatori proinfiammatori di linfociti T helper follicolari, tra cui CXCR5 e interleuchina 21, erano significativamente elevati nei monociti di soggetti con diabete di tipo 1, rispetto ai controlli sani, e il trattamento con Verapamil era in grado di modificare i livelli.

Questa è la prima volta in cui si dimostra che il trattamento con Verapamil può anche influenzare il sistema immunitario e revertire questi cambiamenti indotti dal diabete mellito di tipo 1.
Questo indica che il Verapamil, e/o i miglioramenti del diabete di tipo 1 ottenuti dal trattamento, possono modulare alcune citochine proinfiammatorie circolanti e sottoinsiemi di cellule T helper, che a loro volta possono contribuire agli effetti benefici complessivi osservati clinicamente.

Per valutare i cambiamenti nell'espressione genica, è stato eseguito il sequenziamento dell'RNA di campioni di isole pancreatiche umane esposte al glucosio, con o senza Verapamil, che ha rivelato un gran numero di geni che erano sovraregolati o sottoregolati.
L'analisi di questi geni ha mostrato che il Verapamil regola il sistema della tioredossina, incluso TXNIP, e promuove un profilo di espressione genica anti-ossidante, anti-apoptotico e immunomodulatore nelle isole pancreatiche umane.
Tali cambiamenti protettivi a livello delle isole pancreatiche potrebbero spiegare ulteriormente i miglioramenti sostenuti nella funzione delle cellule beta pancreatiche osservati con l'uso continuato di Verapamil.

Lo studio ha coinvolto un piccolo numero di pazienti; pertanto deve essere confermato da studi clinici di più ampie dimensioni.

La conservazione di alcune funzioni delle cellule beta è promettente. Negli esseri umani con diabete mellito di tipo 1, anche una piccola quantità di produzione endogena di insulina, al contrario di un maggiore fabbisogno di insulina esogena, è associata a risultati migliori e potrebbe aiutare a migliorare la qualità di vita dei pazienti.
Il fatto che questi effetti benefici del Verapamil sembrano persistere per 2 anni, mentre l'interruzione del Verapamil ha portato alla progressione della malattia, fornisce un ulteriore supporto per la sua potenziale utilità nel trattamento a lungo termine del diabete mellito di tipo 1. ( Xagena2022 )

Fonte: University of Alabama - Birmingham, 2022

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