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Associazione tra resistenza primaria e inibitori del checkpoint immunitario nel tumore del colon-retto metastatico con diagnosi errata di instabilità dei microsatelliti o deficit di riparazione del mismatch

Nel 10-40% dei pazienti con tumore del colon-retto metastatico ( mCRC ) con instabilità dei microsatelliti ( MSI ) o riparazione difettosa del mismatch ( dMMR ) si osserva una resistenza primaria agli inibitori del checkpoint immunitario.

Sono stati studiati i possibili meccanismi alla base della resistenza primaria agli inibitori del checkpoint immunitario di carcinoma colorettale metastatico con MSI o dMMR.

Una analisi post hoc di una coorte prospettica ha incluso 38 pazienti con tumore del colon-retto metastatico diagnosticato come MSI o dMMR da laboratori locali ed è entrata in studi sugli inibitori del checkpoint immunitario tra il 2015 e il 2016.

L'accuratezza di MSI o dMMR è stata anche valutata in una coorte retrospettiva comprendente 93 casi di tumore CRC metastatico che sono stati diagnosticati come MSI o dMMR tra il 1998 e il 2016 in 6 ospedali francesi.

La resistenza primaria del tumore CRC metastatico è stata definita come malattia progressiva secondo i criteri RECIST di valutazione della risposta nei tumori solidi, da 6 a 8 settimane dopo l'inizio del trattamento con inibitori del checkpoint immunitario, senza pseudo-progressione.

Tutti i campioni di tumore sono stati rivalutati per lo stato di dMMR usando immunoistochimica con anticorpi diretti contro MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2, e per MSI utilizzando la reazione a catena della polimerasi con marcatori pentaplex e con la ripetizione HSP110 T17 ( HT17 ).

L’esito primario era un valore predittivo positivo.

Tra i 38 pazienti ( 15 donne e 23 uomini; età media 55.6 anni ) nello studio con tumore CRC metastatico con MSI o dMMR, in 5 soggetti è stata osservata resistenza primaria agli inibitori del checkpoint immunitario ( 13% ).
La rivalutazione dello stato di MSI o dMMR ha rivelato che 3 ( 60% ) di questi 5 tumori resistenti avevano stabilità dei microsatelliti o mostravano riparazioni efficaci del mismatch.
Il valore predittivo positivo dello stato di MSI o dMMR valutato dai laboratori locali è stato quindi del 92.1%.

Nella coorte retrospettiva di 93 pazienti ( 44 donne e 49 uomini; età media 56.8 anni ) senza trattamento con inibitori del checkpoint immunitario, diagnosi errate di MSI o dello stato dMMR mediante valutazione locale sono state del 10% ( n=9 ), con un valore predittivo positivo del 90.3%.

La resistenza primaria del tumore colorettale metastatico con MSI o dMMR agli inibitori del checkpoint immunitario è dovuta principalmente a diagnosi errate del loro stato di MSI o dMMR.
Sono necessari studi più ampi per confermare questi risultati.
L'instabilità dei microsatelliti o lo stato di dMMR devono essere testati di routine utilizzando sia i metodi immunoistochimici che i metodi di reazione a catena della polimerasi prima del trattamento con inibitori del checkpoint immunitario. ( Xagena2019 )

Cohen R et al, JAMA Oncol 2019; 5: 551-555

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