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Efficacia agnostica e sicurezza di Selpercatinib nei pazienti con tumori solidi positivi alla fusione RET diversi dai tumori del polmone o della tiroide: studio LIBRETTO-001

Selpercatinib ( Retsevmo ) è il primo inibitore della chinasi RET altamente selettivo con attività sul sistema nervoso centrale che ha mostrato efficacia nei tumori del polmone e della tiroide positivi alla fusione RET.
Le fusioni RET si verificano raramente in altri tipi di tumore.

Sono state studiate l'efficacia e la sicurezza di Selpercatinib in un gruppo eterogeneo di pazienti con tumori solidi non-polmonari o tiroidei avanzati positivi alla fusione RET ( popolazione agnostica ).

LIBRETTO-001 è uno studio basket in corso di fase 1/2, a gruppo singolo, in aperto, di Selpercatinib nei pazienti di età pari o superiore a 18 anni ( o pari o superiore a 12 anni, ove consentito dalle Autorità regolatorie ) con tumori RET-alterati.
Lo studio ha interessato 89 siti in 16 Paesi; la popolazione tumore-agnostica è stata arruolata in 30 centri ( strutture mediche ambulatoriali e ospedaliere ) in 8 Paesi.

È stata pianificata un'analisi ad interim prespecificata di LIBRETTO-001 per studiare l'efficacia e la sicurezza di Selpercatinib in una popolazione agnostica di pazienti con tumori solidi avanzati positivi alla fusione RET; la data cutoff è stata nel 2021.

I pazienti eleggibili avevano una progressione della malattia durante o dopo precedenti terapie sistemiche o nessuna opzione terapeutica soddisfacente e un ECOG performance status di 0-2.
Selpercatinib è stato somministrato per via orale in un ciclo continuo di 28 giorni.

I pazienti arruolati nella porzione di aumento della dose di fase 1 hanno ricevuto 20 mg una volta al giorno o 20-240 mg due volte al giorno; la dose raccomandata per la fase 2 era di 160 mg due volte al giorno.

L'endpoint primario era il tasso di risposta obiettiva ( ORR ) determinato dal Comitato di revisione indipendente.

La popolazione tumore-agnostica valutabile per l'efficacia è stata definita come pazienti con tumore positivo alla fusione RET, diverso dal tumore polmonare non-a-piccole cellule e dal tumore tiroideo, che avevano almeno 6 mesi di follow-up dalla prima dose dello studio al momento del cutoff dati ( tutti i responder al momento del cutoff dei dati sono stati seguiti per almeno 6 mesi dall'inizio della risposta, a meno che non siano progrediti o siano morti prima ).

La sicurezza è stata analizzata nella popolazione tumore-agnostica di pazienti che erano stati arruolati e avevano ricevuto Selpercatinib alla data di cutoff dei dati o prima.

Tra il 2017 e il 2021, 45 pazienti con tumori agnostici positivi alla fusione RET sono stati arruolati dalle coorti di dose-escalation di fase 1 e di espansione della dose di fase 2 dello studio.
43 dei 45 pazienti ( 96% ) hanno ricevuto una dose iniziale di Selpercatinib alla dose raccomandata di 160 mg due volte al giorno.

Dei 2 pazienti che non l'hanno fatto, uno ha ricevuto una dose di 160 mg due volte al giorno tramite aumento intra-paziente della dose ( come consentito dal protocollo per i pazienti arruolati nella fase 1 dello studio a dosi inferiori ) e la dose iniziale di 120 mg due volte al giorno dell'altro paziente non è mai stata aumentata.

Tra i 41 pazienti valutabili in termini di efficacia, il tasso di risposta obiettiva secondo il Comitato di revisione indipendente è stato del 43.9% ( 18 su 41 pazienti ).

Gli eventi avversi più comuni di grado 3 o maggiore emersi durante il trattamento sono stati: ipertensione ( 10 su 45 pazienti, 22% ), aumento dell'alanina aminotransferasi ( 7, 16% ) e aumento dell'aspartato aminotransferasi ( 6, 13% ).
Eventi avversi gravi insorti durante il trattamento si sono verificati in 18 su 45 pazienti ( 40% ).
Non si sono verificati decessi correlati al trattamento.

Selpercatinib ha mostrato un'attività clinicamente significativa nella popolazione tumore-agnostica positiva alla fusione RET, con un profilo di sicurezza coerente con quello osservato in altre indicazioni.

I test genomici completi che includono le fusioni RET saranno cruciali per identificare i pazienti che potrebbero trarre beneficio da Selpercatinib. ( Xagena2022 )

Subbiah V et al, Lancet Oncology 2022; 23: 1261-1273

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