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Efficacia e sicurezza di PXL770, un attivatore diretto della AMP chinasi, per il trattamento della steatosi epatica non-alcolica: studio STAMP-NAFLD

L'AMP chinasi ( AMPK ) è un sensore di energia implicato nella regolazione del metabolismo lipidico, dell'infiammazione e della sensibilità all'insulina. Sono state valutate l'efficacia e la sicurezza di PXL770, un nuovo attivatore diretto di AMPK, nei pazienti con steatosi epatica non-alcolica ( NAFLD ).

STAMP-NAFLD, uno studio di fase 2a randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, è stato condotto in 15 Centri clinici statunitensi.
Erano eleggibili i pazienti di età compresa tra 18 e 75 anni con contenuto di grasso epatico di almeno il 10% al basale quando è stato valutato dalla risonanza magnetica per immagini ( MRI ) in densità protonica ( MRI-PDFF ).

I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere PXL770 per via orale 250 mg 1 volta al giorno, 250 mg 2 volte al giorno o 500 mg 1 volta al giorno, o placebo abbinato.
I pazienti sono stati stratificati in base allo stato del diabete mellito di tipo 2 e al sito di studio.

L'endpoint primario era la variazione relativa del contenuto di grasso epatico dal basale rispetto al placebo alla settimana 12, valutata mediante MRI-PDFF, nella popolazione intention-to-treat ( ITT ) modificata, definita come tutti i pazienti randomizzati trattati con almeno una dose.
La sicurezza è stata analizzata nella popolazione di sicurezza, definita come tutti i pazienti trattati riceventi almeno una dose del trattamento in studio.

La sperimentazione è stata completata e sono stati riportati i risultati finali.

Tra il 2019 e il 2020 sono stati sottoposti a screening 387 pazienti, di cui 120 sono stati inclusi nelle analisi ITT e di sicurezza modificate ( 30 nel gruppo da 250 mg 1 volta al giorno, 30 nel gruppo da 250 mg 2 volte al giorno gruppo, 29 nel gruppo da 500 mg 1 volta al giorno e 31 nel gruppo placebo ).

La variazione relativa media rispetto al basale del contenuto di grasso epatico alla settimana 12 è stata -1.1% nel gruppo placebo, -1.0% nel gruppo 250 mg 1 volta al giorno ( differenza media rispetto al placebo 0.1%, P=0.99 ), -14.3% nel gruppo da 250 mg 2 volte al giorno ( -13.1%, P=0.084 ) e -14.7% nel gruppo da 500 mg 1 volta al giorno ( -13.5%, P=0.076 ).

Almeno un evento avverso emergente dal trattamento si è verificato in 23 pazienti su 30 ( 77% ) nel gruppo da 250 mg 1 volta al giorno, 20 su 30 pazienti ( 67% ) nel gruppo da 250 mg 2 volte al giorno, 21 su 29 pazienti ( 72% ) nel gruppo da 500 mg una volta al giorno e 21 su 31 pazienti ( 68% ) nel gruppo placebo.

L'evento avverso più comune emerso dal trattamento è stata la diarrea ( 5, 17%, dei pazienti nel gruppo da 250 mg 1 volta al giorno, 7, 23%, nel gruppo da 250 mg 2 volte al giorno, 6, 21%, nel gruppo da 500 mg 1 volta al giorno e nessuno nel gruppo placebo ). Non si sono verificati eventi potenzialmente letali o decessi correlati al trattamento.

Il trattamento con PXL770 non ha raggiunto l'esito primario del miglioramento del grasso epatico rispetto al placebo.
Il trattamento è risultato ben tollerato.
Date le indicazioni secondo cui le caratteristiche metaboliche sono migliorate con il trattamento con PXL770, l'attivazione di AMPK potrebbe essere un promettente obiettivo farmacologico per i pazienti con diabete mellito di tipo 2 e steatosi epatica non-alcolica, e potrebbe anche essere presa in considerazione per una ulteriore valutazione nei pazienti con steatoepatite non-alcolica. ( Xagena2021 )

Cusi K et al, Lancet Gastroenterology & Hepatology 2021; 6: 889-902

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