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Inibizione combinata di BRAF e MEK con Dabrafenib e Trametinib nel tumore del colon-retto con mutazione V600 di BRAF

Uno studio clinico ha valutato l'efficacia dell'inibitore selettivo di BRAF, Dabrafenib ( Tafinlar ), in combinazione con l'inibitore di MEK, Trametinib ( Mekinist ), nel trattamento di pazienti con carcinoma colorettale metastatico ( mCRC ) con mutazione V600 di BRAF.

43 pazienti con tumore del colon-retto metastatico positivo per la mutazione V600 del gene BRAF sono stati trattati con Dabrafenib ( alla dose di 150 mg somministrata 2 volte al giorno ) in combinazione con Trametinib ( alla dose giornaliera di 2 mg ).

17 dei 43 pazienti inclusi nello studio sono stati arruolati all'interno di una coorte farmacodinamica di pazienti e sono stati sottoposti a biopsie obbligatorie prima e durante il trattamento.
I tessuti archiviati sono stati analizzati per l'instabilità dei microsatelliti, lo stato di PTEN e il sequenziamento del gene 487.
Gli xenotrapianti derivati dai pazienti sono stati ottenuti utilizzando i campioni bioptici di base.

Fra i 43 pazienti oggetto dello studio, 5 pazienti ( 12% ) hanno mostrato una risposta parziale o di grado superiore al trattamento, incluso un caso ( 2% ) di risposta completa; le risposte hanno avuto una durata superiore a 36 mesi.

24 pazienti ( 56% ) hanno ottenuto una stabilizzazione della malattia come migliore risposta confermata.

10 pazienti ( 23% ) sono rimasti nello studio per un periodo di tempo superiore a 6 mesi.

L'analisi delle 9 biopsie valutabili effettuate nel corso del trattamento ha evidenziato una riduzione dei livelli di fosforilazione di ERK rispetto alle biopsie precedenti il trattamento ( diminuzione media del 47%, con deviazione standard di ± 24% ).

Dall'analisi mutazionale è emerso che il paziente che ha ottenuto una risposta completa al trattamento e due dei tre pazienti valutabili che hanno ottenuto una risposta parziale presentavano mutazioni nel gene PIK3CA.

La perdita di PTEN e l'instabilità dei microsatelliti non sono risultate correlate con l'efficacia.

Le risposte al trattamento con Dabrafenib in associazione a Trametinib sono risultate simili nei topi con xenotrapianto derivato dal paziente e nelle lesioni sottoposte a biopsia di ciascun paziente corrispondente.

In conclusione, la combinazione di Dabrafenib e di Trametinib si è dimostrata attiva in un sottogruppo di pazienti con carcinoma del colon e del retto metastatico con mutazione V600 di BRAF.
La segnalazione mediata dalla MAP-chinasi è risultata inibita in tutti i pazienti esaminati, ma in misura minore rispetto a quanto osservato nel trattamento del melanoma con mutazione di BRAF con il solo Dabrafenib.
Mutazioni a carico del gene PIK3CA sono state identificate nei pazienti responsivi al trattamento e la loro presenza non ha precluso la risposta al regime terapeutico.
Ulteriori studi sono comunque necessari per chiarire il ruolo svolto dalla via di segnalazione mediata dalla MAP-chinasi nel tumore del colon-retto in stadio metastatico. ( Xagena2015 )

Corcoran B et al, J Clin Oncol 2015; 34: 4023-4031

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