Xapedia.it

Variazione del rischio di tumore del colon-retto nelle famiglie con sindrome di Lynch

Le linee guida di pratica clinica esistenti per i portatori di varianti patogene dei geni di riparazione del mismatch del DNA ( sindrome di Lynch ) si basano sul rischio cumulativo medio specifico per età ( penetranza ) di tumore del colon-retto per tutti i portatori di varianti patogene nello stesso gene.

È stata stimata la variazione della penetranza del tumore del colon-retto tra portatori di varianti patogene nello stesso gene per sesso e continente di residenza.

In uno studio di coorte retrospettivo, sono stati utilizzati dati dell'International Mismatch Repair Consortium, che ha riguardato 273 membri di 122 centri di ricerca o cliniche in 32 Paesi di 6 continenti coinvolti nella ricerca sulla sindrome di Lynch.

Sono state incluse famiglie con almeno tre membri e almeno un portatore confermato di una variante patogena o probabilmente patogena in un gene di riparazione del mismatch del DNA ( MLH1, MSH2, MSH6 o PMS2 ).
Sono state escluse le famiglie di probandi con note varianti patogenetiche de-novo.

Sono stati raccolti dati sulle modalità di accertamento della famiglia, del sesso, dello stato di portatore, della diagnosi di tumore, dell'età al momento della raccolta del pedigree e all'ultimo contatto o del decesso.
È stata stimata la penetranza media del tumore colorettale e fattori poligenici modellati non-misurati per stimare la variazione della penetranza.

L'esistenza di fattori di rischio familiari sconosciuti che modificano il rischio di tumore del colon-retto per i portatori della sindrome di Lynch è stata testata utilizzando un valore P di Wald per l'ipotesi nulla che la SD poligenica sia pari a zero.

In tutto 5.585 famiglie con sindrome di Lynch di 22 Paesi erano eleggibili per l'analisi. Non c'erano numeri sufficienti per stimare la penetranza per l'Asia e il Sud America, e per i pazienti con varianti EPCAM.
Pertanto, sono stati utilizzati i dati raccolti tra il 2014 e il 2018 da 5.255 famiglie ( 1.829 MLH1, 2.179 MSH2, 798 MSH6 e 449 PMS2 ), comprendenti 79.809 parenti, reclutati in 15 Paesi in Nord America, Europa e Australasia.

C'è stata una forte evidenza dell'esistenza di fattori di rischio familiari sconosciuti che modificano il rischio di tumore del colon e del retto per i portatori della sindrome di Lynch ( P inferiore a 0.0001 per ciascuno dei tre continenti ).

Questi fattori di rischio familiari hanno determinato un'ampia variazione all'interno del gene del rischio di tumore del colorettale per uomini e donne di ciascun continente che portavano varianti patogene nello stesso gene o nella variante MSH2 c.942+3A>T.

La variazione è stata particolarmente evidente per i portatori di varianti MLH1 e MSH2, a seconda del gene, del sesso e del continente, con il 7-56% dei portatori con una penetranza del tumore del colon-retto inferiore al 20%, il 9-44% con una penetranza superiore all'80% e solo il 10-19% con un penetranza del 40-60%.

I risultati dello studio hanno evidenziato l'importante ruolo dei modificatori del rischio, che potrebbero portare a valutazioni del rischio personalizzate per la prevenzione di precisione e la diagnosi precoce del carcinoma del colon-retto per le persone con sindrome di Lynch. ( Xagena2021 )

The International Mismatch Repair Consortium, Lancet Oncology 2021; 22: 1014-1022

Gastro2021 Onco2021