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Alisertib da solo o in combinazione con Fulvestrant nei pazienti con carcinoma mammario avanzato endocrino-resistente: studio di fase 2 TBCRC041

L'attivazione della chinasi Aurora-A ( AURKA ), correlata in parte all'amplificazione e alle varianti di AURKA, è associata alla sotto-regolazione dell'espressione del recettore degli estrogeni ( ER ) alfa, alla resistenza endocrina e implicata nella resistenza all'inibitore della chinasi 4/6 ciclina-dipendente ( CDK 4/6 ).

Alisertib, un inibitore selettivo di AURKA, sovraregola ER-alfa e ripristina la sensibilità endocrina nei modelli preclinici di tumore mammario metastatico ( MBC ).
La sicurezza e l'efficacia preliminare di Alisertib sono state dimostrate in studi in fase iniziale; tuttavia, la sua attività nel carcinoma mammario metastatico resistente a inibitori CDK 4/6 è sconosciuta.

È stato valutato l'effetto dell'aggiunta di Fulvestrant ( Faslodex ) ad Alisertib sui tassi di risposta tumorale oggettiva ( ORR ) nel tumore mammario metastatico endocrino-resistente.

Questo studio clinico randomizzato di fase 2 è stato condotto dal Translational Breast Cancer Research Consortium, che ha arruolato partecipanti da luglio 2017 a novembre 2019.
Erano ammissibili donne in postmenopausa con tumore mammario metastatico endocrino-resistente, ERBB2-negativo ( precedentemente HER2 ) che erano state precedentemente trattate con Fulvestrant.

I fattori di stratificazione includevano il trattamento precedente con inibitori CDK 4/6, la misurazione del livello di ER-alfa del tumore metastatico al basale ( inferiore al 10%, superiore o uguale al 10% ) e la resistenza endocrina primaria o secondaria.

Tra le 114 pazienti preregistrate, 96 ( 84.2% ) registrate e 91 ( 79.8% ) erano valutabili per l'endpoint primario.
L'analisi dei dati è iniziata dopo il 10 gennaio 2022.

È stato somministrato Alisertib 50 mg per via orale, ogni giorno nei giorni da 1 a 3, da 8 a 10 e da 15 a 17 di un ciclo di 28 giorni ( braccio 1 ) oppure Alisertib stessa dose / programma con dose standard di Fulvestrant ( braccio 2 ).

L’esito principale era un miglioramento del tasso di risposta oggettiva nel braccio 2 di almeno il 20% in più rispetto al braccio 1 quando il tasso ORR atteso per il braccio 1 era del 20%.

Tutte le 91 pazienti valutabili ( età media, 58.5 anni; 1 nativa americana / nativa dell'Alaska 1.1%, 2 asiatiche 2.2%, 6 nere / afroamericane 6.6%, 5 ispaniche 5.5%, e 79 bianche 86.8%; braccio 1, 46, 50.5%; braccio 2, 45, 49.5% ) avevano ricevuto un trattamento precedente con inibitori CDK 4/6.

Il tasso di risposta oggettiva è stato del 19.6% per il braccio 1 e del 20.0% per il braccio 2. Nel braccio 1, il tasso di beneficio clinico a 24 settimane e il tempo mediano di sopravvivenza libera da progressione sono stati 41.3% e 5.6 mesi, rispettivamente, e nel braccio 2 sono stati 28.9% e 5.4 mesi.

Gli eventi avversi più comuni di grado 3 o superiore attribuiti ad Alisertib sono stati neutropenia ( 41.8% ) e anemia ( 13.2% ).
Le ragioni per l'interruzione del trattamento sono state la progressione della malattia ( braccio 1, 38, 82.6%; braccio 2, 31, 68.9% ) ed effetti tossici o rifiuto ( braccio 1, 5, 10.9%; braccio 2, 12, 26.7% ).

Questo studio clinico randomizzato ha rilevato che l'aggiunta di Fulvestrant al trattamento con Alisertib non ha aumentato il tasso di risposta obiettiva o la sopravvivenza libera da progressione; tuttavia, è stata osservata una promettente attività clinica con Alisertib in monoterapia tra le pazienti con tumore mammario metastatico endocrino-resistente e CDK 4/6 inibitori-resistente.
Il profilo di sicurezza complessivo è stato tollerabile. ( Xagena2023 )

Haddad TC et al, JAMA Oncol 2023; 9: 815-824

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