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Analisi del DNA tumorale circolante dello studio di fase III VOYAGER: panorama mutazionale KIT ed esiti in pazienti con tumore stromale gastrointestinale avanzato trattati con Avapritinib o Regorafenib

L’attuale paradigma di trattamento del tumore stromale gastrointestinale ( GIST ) metastatico resistente a Imatinib non incorpora i genotipi KIT/PDGFRA nel sequenziamento dei farmaci terapeutici, ad eccezione del tumore stromale gastrointestinale con mutazione dell’esone 18 di PDGFRA che è indicato per il trattamento con Avapritinib ( Ayvakit ).

In questo caso, il sequenziamento del DNA tumorale circolante ( ctDNA ) è stato utilizzato per analizzare campioni di plasma raccolti in modo prospettico nello studio di fase III VOYAGER per comprendere come il panorama mutazionale KIT/PDGFRA contribuisce alla resistenza agli inibitori della tirosina chinasi ( TKI ) e per determinarne la validità e l'utilità clinica.

VOYAGER ( n=476) ha confrontato Avapritinib con Regorafenib ( Stivarga ) nei pazienti con tumore stromale gastrointestinale con mutazione KIT/PDGFRA precedentemente trattati con Imatinib e uno o due inibitori della tirosina chinasi aggiuntivi.

Il profilo delle mutazioni del ctDNA KIT/PDGFRA dei campioni di plasma al basale e alla fine del trattamento è stato valutato con Guardant360 CDx a 74 geni.
I sottogruppi molecolari sono stati determinati e correlati con gli esiti.

In totale 386/476 pazienti con tumori con mutazione KIT/PDGFRA sono stati sottoposti all'analisi del ctDNA al basale ( trattamento pre-esperimento ); 196 hanno ricevuto Avapritinib e 190 hanno ricevuto Regorafenib.
Mutazioni KIT e PDGFRA sono state rilevate rispettivamente nel 75.1% e nel 5.4% dei pazienti.

Sono state trovate mutazioni di resistenza agli inibitori della tirosina chinasi nel loop di attivazione ( A-loop; 80.4% ) e nella tasca di legame dell'ATP ( ATP-BP; 40.8% ); il 23.4% le aveva entrambi.

Sono state rilevate in media 2.6 mutazioni KIT per paziente; il 17.2% ha mostrato 4-14 diverse mutazioni KIT di resistenza. Di tutte le varianti patogene di KIT, il 28.0% era nuovo, comprese alterazioni negli esoni/codoni precedentemente non-segnalate.

Le mutazioni PDGFRA hanno mostrato modelli simili. Le mutazioni KIT ATP-BP rilevate nel ctDNA hanno pronosticato negativamente l’attività di Avapritinib, con una sopravvivenza mediana libera da progressione ( mPFS ) di 1.9 rispetto a 5.6 mesi per Regorafenib.

La sopravvivenza mediana libera da progressione per Regorafenib non è variata indipendentemente dalla presenza o assenza di mutanti ATP-BP/A-loop ed è stata maggiore della sopravvivenza mediana libera da progressione con Avapritinib in questa popolazione.

Le varianti secondarie della mutazione della tasca KIT ATP-BP, in particolare V654A, sono state arricchite con Avapritinib in seguito alla progressione della malattia.

Il sequenziamento del ctDNA permette di rilevare in modo efficiente le mutazioni KIT/PDGFRA e prognostica gli esiti nei pazienti con tumore stromale gastrointestinale resistente agli inibitori della tirosina chinasi trattati con Avapritinib.
L’analisi del ctDNA può essere utilizzata per monitorare la progressione della malattia e fornire un trattamento più personalizzato. ( Xagena2023 )

Serrano C et al, Ann Oncol 2023; 34: 615-625

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