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Associazione di variazioni genetiche comuni e rare nel gene HMGCR con il rischio di cataratta

I dati da modelli animali e da studi osservazionali hanno sollevato preoccupazione riguardo ai potenziali effetti catarattogenici del trattamento con statine, farmaci che abbassano il colesterolo LDL.
Uno studio ha esaminato se le varianti genetiche comuni e rare nel gene HMGCR fossero associate al rischio di cataratta, per valutare i probabili effetti a lungo termine del trattamento con statine sulla opacità lenticolare.

I ricercatori hanno utilizzato i dati di genotipizzazione e di sequenziamento dell'esoma di individui europei non-imparentati presenti nella UK Biobank per testare l'associazione tra il proxy genetico di inibizione di HMGCR e il rischio di cataratta.

In primo luogo, i ricercatori hanno costruito un punteggio di rischio genetico HMGCR costituito da 5 comuni varianti ponderate in base alla loro associazione con il colesterolo lipoproteico a bassa densità ( colesterolo LDL ).
In secondo luogo, sono stati analizzati i dati di sequenziamento dell'esoma per identificare i portatori di mutazioni con perdita di funzione nel gene HMGCR.

Le varianti comuni e rare, aggregate, sono state quindi testate per l'associazione con la cataratta e la chirurgia della cataratta.

In un'analisi di oltre 402.000 individui, una riduzione di 38.7 mg/dL ( 1 mmol/L ) della lipoproteina LDL da parte del punteggio di rischio genetico HMGCR è risultata associata a un rischio più elevato di cataratta ( odds ratio, OR=1.14 [ IC 95%, 1.00–1.39 ] P=0.045 ) e chirurgia della cataratta ( OR=1.25 [ IC 95%, 1.06–1.48 ] P=0.009 ).

Tra 169.172 individui con dati di sequenziamento di HMGCR, i ricercatori hanno identificato 32 partecipanti ( 0.02% ), che trasportavano una rara variante di perdita di funzione per HMGCR.

Rispetto ai non-portatori, i portatori eterozigoti di perdita di funzione HMGCR avevano un rischio più elevato di sviluppare cataratta ( OR=4.54 [ IC 95%, 1.96–10.53 ], P=0.001 ) e chirurgia della cataratta ( OR=5.27 [ IC 95% ], 2.27–12.25 ], P=5.37×10−4 ).

Nelle analisi esplorative, i ricercatori non hanno trovato alcuna associazione significativa tra proxy genetico di inibizione di PCSK9, NPC1L1 o livelli di colesterolo lipoproteico a bassa densità circolanti ( P ​​maggiore di 0.05 per tutti ) e rischio di cataratta.

In conclusione, il proxy genetico di inibizione del gene HMGCR, che mima l'effetto a lungo termine delle statine, è risultato associato a un rischio più elevato di cataratta.
Sono necessari studi clinici con un follow-up più lungo per confermare questi risultati. ( Xagena2022 )

Ghouse J et al, J Am Heart Assoc 2022; Online ahead of print

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