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Associazioni tra carico mutazionale tissutale del tumore e stato mutazionale con esiti clinici nello studio KEYNOTE-042: Pembrolizumab versus chemioterapia per tumore polmonare non-a-piccole cellule avanzato PD-L1-positivo

Si è valutato se il carico mutazionale del tumore a livello tissutale ( tTMB ) e le mutazioni STK11, KEAP1 e KRAS abbiano utilità clinica come biomarcatori per la monoterapia con Pembrolizumab ( Keytruda ) rispetto alla chemioterapia a base di Platino nei pazienti con tumore al polmone non-a-piccole cellule ( NSCLC ) avanzato / metastatico con positività per PD-L1 ( punteggio della proporzione del tumore [ TPS ] superiore o uguale a 1% ) senza alterazioni di EGFR / ALK nello studio di fase III KEYNOTE-042.

Questa analisi esplorativa retrospettiva ha valutato la prevalenza di tTMB e delle mutazioni STK11, KEAP1 e KRAS determinate mediante sequenziamento dell'intero esoma del tessuto tumorale e ha confrontato il DNA normale e le loro associazioni con i risultati dello studio KEYNOTE-042.
L'utilità clinica del tTMB è stata valutata utilizzando un cutoff prespecificato di 175 mutazioni / esoma.

Dei 793 pazienti, 345 ( 43.5% ) avevano tTMB superiore o uguale a 175 mutazioni/esoma e 448 ( 56.5% ) avevano tTMB inferiore a 175 mutazioni/esoma.
Non è stata osservata alcuna associazione tra espressione di PD-L1 e tTMB.

Il punteggio tTMB continuo è stato associato a un miglioramento della sopravvivenza globale ( OS ) e della sopravvivenza libera da progressione tra i pazienti trattati con Pembrolizumab ( test di Wald, P inferiore a 0.001 a una coda ) ma non in quelli trattati con chemioterapia ( test di Wald, P superiore a 0.05 a due code ).

Il tTMB superiore o uguale a 175 mutazioni/esoma è stato associato a esiti migliori per Pembrolizumab rispetto alla chemioterapia, mentre tTMB inferiore a 175 mutazioni/esoma non lo è stato ( sopravvivenza globale: hazard ratio, HR=0.62 e HR=1.09; sopravvivenza libera da progressione: HR=0.75 e HR=1.27, rispettivamente ).

È stato osservato un miglioramento della sopravvivenza globale ( hazard ratio per Pembrolizumab rispetto alla chemioterapia, indipendentemente dallo stato di mutazione STK11 ( STK11 mutante n=33: 0.37, STK11 wild-type n=396: 0.83; KEAP1, KEAP1 mutante n=64: 0.75, KEAP1 wild-type n=365: 0.78 ) o KRAS ( KRAS mutante n=69: 0.42 KRAS wild-type n=232: 0.86 ).

Il tTMB con un cutpoint pari a 175 o più mutazioni/esoma è un potenziale biomarcatore predittivo per la monoterapia con Pembrolizumab per il carcinoma polmonare non-a-piccole cellule avanzato / metastatico con punteggio di proporzione superiore o uguale a 1%.

Pembrolizumab è un trattamento standard di prima linea in questo contesto, indipendentemente dallo stato della mutazione STK11, KEAP1 o KRAS. ( Xagena2023 )

Mok TSK et al, Ann Oncol 2023; 34: 377-388

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