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Avelumab più Talazoparib nei pazienti con tumori solidi avanzati alterati da BRCA1/2 o ATM: studio JAVELIN BRCA/ATM

Studi preclinici hanno indicato che la combinazione di inibitori PARP ( poli-ADP-ribosio polimerasi ) e inibitori di PD-1 / PD-L1 ha potenziato l'attività antitumorale; tuttavia, le popolazioni di pazienti che potrebbero beneficiare di questa combinazione non sono state identificate.

Si è valutato se la combinazione di Avelumab ( Bavencio ) e Talazoparib ( Talzenna ) sia efficace nei pazienti con alterazioni patogene BRCA1/2 o ATM, indipendentemente dal tipo di tumore.

In uno studio controllato non-randomizzato di fase 2b pan-tumorale con approccio agnostico, i pazienti con tumori solidi avanzati alterati da BRCA1/2 o alterati da ATM sono stati arruolati in 2 rispettive coorti parallele.
Lo studio è stato condotto dal 2018 al 2020 presso 42 centri in 9 Paesi.

I pazienti hanno ricevuto 800 mg di Avelumab ogni 2 settimane e 1 mg di Talazoparib una volta al giorno.

L'endpoint primario era il tasso di risposta obiettiva ( ORR ) confermato secondo i criteri RECIST 1.1 da una revisione centrale indipendente in cieco.

In totale 200 pazienti ( età mediana, 59.0 anni; 132 donne, 66.0%; 15, 7.5%, asiatici, 11, 5.5%, afroamericani e 154, 77.0%, bianchi ) sono stati arruolati: 159 ( 79.5% ) nella coorte BRCA1/2 e 41 ( 20.5% ) nella coorte ATM.

Il tasso ORR confermato è stato del 26.4% ( 42 pazienti, incluse 9 risposte complete, 5.7% ) nella coorte BRCA1/2 e del 4.9% ( 2 pazienti ) nella coorte ATM.

Nella coorte BRCA1/2, le risposte sono state più frequenti ( tasso ORR, 30.3%, incluse 8 risposte complete, 6.7% ) e più durature ( durata mediana della risposta [ DoR ]: 10.9 mesi ) nei tipi di tumore associati a un aumentato rischio di tumore ereditario ( tipi di cancro associati a BRCA1/2, come i tumori ovarici, mammari, prostatici e pancreatici ) e nel leiomiosarcoma uterino ( risposta obiettiva in 3 pazienti su 3 e con risposte in corso superiori a 24 mesi ) rispetto ai tipi di tumore non-associati a BRCA.

Le risposte nella coorte BRCA1/2 sono state numericamente più alte per i pazienti con carico mutazionale tumorale [ TMB ] di 10 o più mutazioni per megabase ( mut/Mb ) rispetto a meno di 10 mut/Mb.
La combinazione è risultata ben tollerata, senza che siano stati identificati nuovi segnali di sicurezza.

In questo studio controllato non-randomizzato di fase 2b, né la coorte BRCA1/2 né la coorte ATM ha raggiunto il tasso ORR prespecificato del 40%.
L'attività antitumorale per la combinazione di Avelumab e Talazoparib nei pazienti con alterazioni BRCA1/2 è stata osservata in alcuni pazienti con tipi di tumore associati a BRCA1/2 e leiomiosarcoma uterino; il beneficio è stato minimo nei tipi di cancro non-associati a BRCA. ( Xagena2023 )

Schram AM et al, JAMA Oncol 2023; 9: 29-39

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