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Baxdrostat per ipertensione resistente al trattamento

L'aldosterone sintasi controlla la sintesi dell'aldosterone ed è stato un bersaglio farmacologico per il trattamento dell'ipertensione per diversi decenni.
L'inibizione selettiva dell'aldosterone sintasi è essenziale ma difficile da ottenere perché la sintesi del cortisolo è catalizzata da un altro enzima che condivide una somiglianza di sequenza del 93% con l'aldosterone sintasi.

Negli studi preclinici e di fase 1, Baxdrostat ha mostrato una selettività di 100:1 per l'inibizione enzimatica, e Baxdrostat a diversi livelli di dose ha ridotto i livelli plasmatici di aldosterone ma non i livelli di cortisolo.

In questo studio multicentrico, controllato con placebo, sono stati assegnati in modo casuale pazienti con ipertensione resistente al trattamento, con pressione sanguigna di 130/80 mm Hg o superiore, e che stavano ricevendo dosi stabili di almeno tre agenti antipertensivi, incluso un diuretico, a ricevere Baxdrostat 0.5 mg, 1 mg o 2 mg una volta al giorno per 12 settimane o placebo.

L'endpoint primario era la variazione della pressione arteriosa sistolica dal basale alla settimana 12 in ciascun gruppo Baxdrostat rispetto al gruppo placebo.

In totale 248 pazienti hanno completato lo studio.

Variazioni dose-dipendenti della pressione arteriosa sistolica di -20.3 mm Hg, -17.5 mm Hg, -12.1 mm Hg e -9.4 mm Hg sono state osservate rispettivamente nei gruppi 2 mg, 1 mg, 0.5 mg e placebo.

La differenza nella variazione della pressione arteriosa sistolica tra il gruppo 2 mg e il gruppo placebo è stata di -11.0 mm Hg ( P minore di 0.001 ) e la differenza in questa variazione tra il gruppo 1 mg e il gruppo placebo è stata di -8.1 mm Hg ( P=0.003 ).

Durante lo studio non si sono verificati decessi, nessun evento avverso grave è stato attribuito a Baxdrostat e non si sono verificati casi di insufficienza surrenalica.

In 2 pazienti si sono verificati aumenti correlati al Baxdrostat del livello di potassio fino a 6.0 mmol per litro o superiori, ma questi aumenti non si sono ripresentati dopo la sospensione e la ripresa del farmaco.

I pazienti con ipertensione resistente al trattamento che hanno ricevuto Baxdrostat hanno avuto riduzioni della pressione sanguigna correlate alla dose. ( Xagena2023 )

Freeman MW et al, N Engl J Med 2023; 388: 395-405

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