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Cellule CAR-T GPRC5D, OriCAR-017, nei pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario: studio POLARIS

La terapia con cellule CAR-T mirata all'antigene di maturazione delle cellule B ( BCMA ) ha mostrato attività nel trattamento del mieloma multiplo recidivato o refrattario; tuttavia, la recidiva è ancora comune, e sono necessari nuovi target.

Sono state valutate l'attività e il profilo di sicurezza delle cellule CAR-T ( OriCAR-017 ) mirate a GPRC5D ( G Protein-Coupled Receptor Class C Group 5 Member D ) nei pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario.

POLARIS è stato il primo studio di fase 1 su cellule CAR-T mirate a GPRC5D ( OriCAR-017 ) condotto presso il First Affiliated Hospital della Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou, Cina.

I pazienti eleggibili erano adulti di età compresa tra 18 e 75 anni con una diagnosi di mieloma multiplo recidivato o refrattario e un performance status ECOG di 0-2, avevano un'espressione di GPRC5D nelle plasmacellule del midollo osseo superiore al 20% o erano positivi per GPRC5D mediante immunoistochimica, e avevano ricevuto almeno tre precedenti linee di trattamento inclusi inibitori del proteasoma, farmaci immunomodulatori e chemioterapia.

I pazienti sono stati assegnati consecutivamente a ricevere una singola dose di OriCAR-017 per via endovenosa a 1 x 106 cellule CAR-T per kg, 3 x 106 cellule CAR-T per kg o 6 x 106 cellule CAR-T per kg nella fase di aumento della dose.
Nella fase di espansione, i pazienti hanno ricevuto la dose di fase 2 raccomandata.
Il reclutamento per la fase di espansione è terminato anticipatamente a causa della pandemia di COVID-19 il 1° maggio 2022.

Gli endpoint primari erano la sicurezza, la dose massima tollerata e la dose di fase 2 raccomandata.
Le analisi di sicurezza e attività hanno incluso tutti i pazienti che hanno ricevuto OriCAR-017. Questo studio è stato completato e sta entrando nel follow-up a lungo termine.

Tra giugno 2021 e febbraio 2022 sono stati reclutati 13 pazienti per l'inclusione nello studio.
Un paziente è stato escluso a causa della negatività a GPRC5D e due pazienti hanno interrotto dopo l'aferesi a causa della rapida progressione.

In tutto 9 pazienti sono stati assegnati alla fase di aumento della dose ( 3 hanno ricevuto 1 x 106 cellule CAR-T per kg, 3 hanno ricevuto 3 x 106 cellule CAR-T per kg e 3 hanno ricevuto 6 x 106 cellule CAR-T per kg ). La dose massima tollerata non è stata identificata, poiché non sono stati osservati effetti tossici dose-limitanti.

Sulla base della sicurezza e dell'attività preliminare, la dose raccomandata per la fase 2 è stata fissata a 3 x 106 cellule CAR-T per kg, che è stata ricevuta da un altro paziente nella fase di espansione della dose. 5 pazienti ( 50% ) erano donne, 5 ( 50% ) erano uomini e tutti erano cinesi. 5 pazienti ( 50% ) erano stati precedentemente trattati con terapia con cellule CAR-T mirate a BCMA.

Il follow-up mediano è stato di 238 giorni. Non ci sono stati eventi avversi gravi e nessun decesso correlato al trattamento. Gli eventi avversi più comuni di grado 3 o peggiore sono stati ematologici, tra cui neutropenia ( 10 su 10 pazienti, 100% ), trombocitopenia ( 9, 90% ), leucopenia ( 9, 90% ) e anemia ( 7, 70% ).
Tutti i pazienti hanno presentato sindrome da rilascio di citochine ( 9, 90%, di grado 1 e 1, 10%, di grado 2 ).

Non sono stati segnalati effetti tossici neurologici. 10 pazienti su 10 ( 100% ) hanno avuto una risposta globale, di cui 6 ( 60% ) hanno avuto una risposta completa stringente e 4 ( 40% ) hanno avuto una risposta parziale molto buona.

2 pazienti hanno interrotto il trattamento a causa della progressione della malattia ( un paziente GPRC5D-positivo nel gruppo a dose media e un paziente GPRC5D-negativo nel gruppo a bassa dose ).

I risultati di questo studio hanno indicato che GPRC5D è un bersaglio attivo per l'immunoterapia nel mieloma multiplo. La terapia con cellule CAR-T mirate a GPRC5D è una modalità di trattamento promettente per i pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario e merita ulteriori valutazioni. ( Xagena2023 )

Zhang M et al, Lancet Haematology 2023; 10: 107-116

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