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Dolutegravir due volte al giorno nei bambini con tubercolosi associata all'infezione da virus HIV: farmacocinetica e sicurezza nell'ambito dello studio ODYSSEY

I bambini con tubercolosi associata all'infezione da virus HIV ( virus dell'immunodeficienza umana ) hanno poche opzioni di terapia antiretrovirale ( ART ).
Sono state valutate la sicurezza e la farmacocinetica di Dolutegravir ( Tivicay ) due volte al giorno nei bambini che ricevono Rifampicina per la tubercolosi HIV-associata.

È stato nidificato un sottostudio farmacocinetico a due periodi, a ordine fisso, all'interno dello studio in aperto, multicentrico, randomizzato, controllato, di non-inferiorità ODYSSEY presso Centri di ricerca in Sud Africa, Uganda e Zimbabwe.

I bambini di età compresa tra 4 settimane e inferiore a 18 anni con tubercolosi associata all'infezione da HIV che stavano ricevendo Rifampicina e Dolutegravir due volte al giorno erano idonei per l'inclusione.
È stato eseguito un profilo farmacocinetico di 12 ore su Rifampicina e Dolutegravir due volte al giorno e un profilo di 24 ore su Dolutegravir una volta al giorno.

Rapporti di media geometrica per la concentrazione plasmatica minima ( Cmin ), l'area sotto la curva del tempo di concentrazione plasmatica da 0 ore a 24 ore dopo la somministrazione ( AUC 0-24 ore ) e la concentrazione plasmatica massima ( Cmax ) sono stati utilizzati per confrontare le concentrazioni di Dolutegravir tra i giorni del sottostudio.
È stata valutata la Cmax di Rifampicina il primo giorno di sottostudio.

Tutti i bambini all'interno di ODYSSEY con tubercolosi associata all'infezione da HIV che hanno ricevuto Rifampicina e Dolutegravir due volte al giorno sono stati inclusi nell'analisi di sicurezza.
Sono stati descritti gli eventi avversi segnalati dall'inizio di Dolutegravir due volte al giorno 30 giorni dopo il ritorno a Dolutegravir una volta al giorno.

Tra il 2016 e il 2021, 37 bambini affetti da tubercolosi associata ad HIV ( età media 11.9 anni, 19 erano femmine, 51%, e 18 erano maschi, 49%; 36, 97%, in Africa e 1, 3%, in Thailandia ) hanno ricevuto Rifampicina con Dolutegravir due volte al giorno e sono stati inclusi nell'analisi di sicurezza.

In tutto 20 bambini su 37 ( 54% ) sono stati arruolati nel sottostudio di farmacocinetica, 14 dei quali hanno contribuito ad almeno una curva farmacocinetica valutabile per Dolutegravir, inclusi 12 che hanno avuto confronti tra partecipanti.

I rapporti di media geometrica per Rifampicina e Dolutegravir due volte al giorno rispetto a Dolutegravir una volta al giorno sono stati 1.51 per Cmin, 1.23 per AUC 0-24 ore e 0.94 per Cmax.

Le concentrazioni Cmin individuali di Dolutegravir sono state superiori alla concentrazione efficace del 90% ( cioè 0.32 mg/l ) in tutti i bambini trattati con Rifampicina e Dolutegravir due volte al giorno.

Su 18 bambini con concentrazioni valutabili di Rifampicina, 15 ( 83% ) avevano una Cmax inferiore alla concentrazione target ottimale di 8 mg/l.
La media geometrica di Cmax della Rifampicina è stata pari a 5.1 mg/l ( coefficiente di variazione 71% ).

Durante un follow-up mediano di 31 settimane, si sono verificati 15 eventi avversi di grado 3 o superiore in 11 bambini su 37 ( 30% ), 10 eventi avversi gravi si sono verificati in 8 bambini ( 22% ), inclusi 2 decessi ( un decesso per tubercolosi, un decesso per trauma cranico ); nessun evento avverso, compresi i decessi, è stato considerato correlato a Dolutegravir.

Dolutegravir due volte al giorno si è dimostrato sicuro e sufficiente per superare l'effetto di induzione enzimatica di Rifampicina nei bambini, e potrebbe fornire una pratica opzione di terapia antiretrovirale per i bambini con tubercolosi associata ad infezione di HIV. ( Xagena2022 )

Turkova A et al, Lancet HIV 2022; 9: 627-637

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