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Durvalumab più Tremelimumab da solo o in combinazione con radioterapia a basse dosi o ipofrazionata nel carcinoma al polmone non-a-piccole cellule metastatico refrattario alla precedente terapia PD ( L )-1

I pazienti con tumore al polmone non-a-piccole cellule ( NSCLC ) resistente alla terapia mirata a PD-1 e PD-L1, PD( L )-1, hanno esiti sfavorevoli.
Gli studi suggeriscono che la radioterapia potrebbe migliorare l'immunità antitumorale.
Pertanto, è stato studiato il potenziale beneficio dell'inibizione di PD-L1 ( Durvalumab [ Imfinzi ] ) e di CTLA-4 ( Tremelimumab [ Imjudo ] ) da soli o in combinazione con la radioterapia.

Uno studio di fase 2, multicentrico, randomizzato, in aperto, è stato condotto dal National Cancer Institute Experimental Therapeutics Clinical Trials Network in 18 siti statunitensi.
Erano eleggibili i pazienti di età pari o superiore a 18 anni con tumore NSCLC metastatico, un performance status ECOG di 0 o 1 e progressione durante la precedente terapia PD( L )-1.

Sono stati assegnati in modo casuale senza stratificazione a ricevere Durvalumab ( 1.500 mg per via endovenosa ogni 4 settimane per un massimo di 13 cicli ) più Tremelimumab ( 75 mg per via endovenosa ogni 4 settimane per un massimo di 4 cicli ) da solo o con radioterapia a basse dosi ( 0.5 Gy somministrata due volte al giorno, ripetuta per 2 giorni durante ciascuno dei primi 4 cicli di terapia ) o radioterapia ipofrazionata ( 24 Gy totali erogati su tre frazioni di 8 Gy solo durante il primo ciclo ), 1 settimana dopo la somministrazione iniziale della combinazione Durvalumab - Tremelimumab.
Il trattamento in studio è continuato fino a 1 anno o fino a progressione della malattia.

L'endpoint primario era il tasso di risposta globale ( la migliore risposta confermata valutata localmente di una risposta parziale o completa ) e, insieme alla sicurezza, è stato analizzato nei pazienti che hanno ricevuto almeno una dose della terapia in studio.

Tra il 2017 e il 2019, 90 pazienti sono stati arruolati e assegnati in modo casuale, di cui 78 ( 26 per gruppo ) sono stati trattati.
Questo studio è stato interrotto a causa dell'inutilità valutata in un'analisi ad interim.

A un follow-up mediano di 12.4 mesi, non ci sono state differenze nei tassi di risposta complessivi tra il gruppo Durvalumab - Tremelimumab da solo ( 3 su 26 pazienti, 11.5% ) e il gruppo di radioterapia a basso dosaggio ( 2 su 26 pazienti, 7.7%; P=0.64 ) o il gruppo di radioterapia ipofrazionata ( 3 su 26 pazienti, 11.5%; P=0.99 ).

Gli eventi avversi di grado 3-4 più comuni sono stati: la dispnea ( 2, 8%, nel gruppo solo Durvalumab - Tremelimumab; 3, 12%, nel gruppo radioterapia a basse dosi; rispetto a 2, 8%, nel gruppo radioterapia a basse dosi rispetto a 3, 12%, nel gruppo radioterapia ipofrazionata ).

Eventi avversi gravi correlati al trattamento si sono verificati in un paziente ( 4% ) nel gruppo solo Durvalumab - Tremelimumab ( rash maculopapulare ), 5 pazienti ( 19% ) nel gruppo radioterapia a basse dosi ( dolore addominale, diarrea, dispnea, ipopotassiemia e insufficienza respiratoria ) e 4 pazienti ( 15% ) nel gruppo radioterapia ipofrazionata ( insufficienza surrenalica, colite, diarrea e iponatriemia ).

Nel gruppo radioterapia a basse dosi, si è verificato un decesso per insufficienza respiratoria potenzialmente correlata alla terapia in studio.

La radioterapia non ha aumentato le risposte all'inibizione combinata di PD-L1 più CTLA-4 nei pazienti con carcinoma al polmone non-a-piccole cellule resistente alla terapia con PD( L )-1.
Tuttavia, la terapia con PD-L1 più CTLA-4 potrebbe rappresentare un'opzione di trattamento per alcuni pazienti.
Studi futuri dovrebbero perfezionare i biomarcatori predittivi in ​​questo contesto. ( Xagena2022 )

Schoenfeld JD et al, Lancet Oncology 2022; 23: 279-291

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