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Efficacia e sicurezza di Garadacimab, un inibitore del fattore XIIa per la prevenzione dell'angioedema ereditario: studio VANGUARD

L'angioedema ereditario è una malattia genetica rara e potenzialmente letale associata alla disregolazione del sistema callicreina-chinina.
Garadacimab, un nuovo anticorpo monoclonale completamente umano che inibisce il fattore XII attivato ( FXIIa ), è in fase di studio per la prevenzione degli attacchi di angioedema ereditario.

Lo scopo di questo studio era valutare l'efficacia e la sicurezza delle somministrazioni sottocutanee una volta al mese di Garadacimab come profilassi per l'angioedema ereditario.

VANGUARD è stato uno studio cardine, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di fase 3 che ha reclutato pazienti di età maggiore o uguale a 12 anni con angioedema ereditario di tipo I o di tipo II in 7 Paesi ( Canada, Germania, Ungheria, Israele, Giappone, Paesi Bassi e Stati Uniti ).

I pazienti eleggibili sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Garadacimab o placebo per 6 mesi ( 182 giorni ).
La randomizzazione è stata stratificata per età ( 17 anni o meno versus più di 17 anni ) e tasso di attacco al basale ( da 1 a meno di 3 attacchi al mese vs 3 o più attacchi al mese ) per il gruppo degli adulti.

Tutti i pazienti e il personale del sito sperimentale con interazione diretta con i siti di studio o i pazienti non conoscevano l'assegnazione del trattamento in doppio cieco.

I pazienti assegnati in modo casuale hanno ricevuto una dose di carico di 400 mg di Garadacimab sottocutaneo come due iniezioni da 200 mg o placebo corrispondente il giorno 1 del periodo di trattamento, seguita da cinque dosi mensili aggiuntive autosomministrate ( o somministrate dal caregiver ) di 200 mg sottocutanei di Garadacimab o placebo corrispondente.

L'endpoint primario era il numero di attacchi di angioedema ereditario normalizzato nel tempo valutato dallo sperimentatore ( numero di attacchi di angioedema ereditario al mese ) durante il periodo di trattamento di 6 mesi ( dal giorno 1 al giorno 182 ).
La sicurezza è stata valutata nei pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di Garadacimab o placebo.

Tra gennaio 2021 e giugno 2022 sono stati esaminati 80 pazienti, 76 dei quali erano idonei a entrare nel periodo di run-in dello studio.
Un paziente è stato assegnato in modo casuale per errore e non è entrato nel periodo di trattamento ( nessuna dose del farmaco in studio ricevuta ), con il risultato che sono stati inclusi 39 pazienti assegnati a Garadacimab e 25 pazienti assegnati a placebo.

In tutto 38 dei 64 partecipanti ( 59% ) erano donne e 26 ( 41% ) erano uomini. 55 dei 64 partecipanti ( 86% ) erano bianchi, 6 ( 9% ) erano asiatici ( giapponesi ), 1 ( 2% ) era nero o afroamericano, 1 ( 2% ) era nativo hawaiano o altro isolano del Pacifico e 1 ( 2% ) è stato elencato come altro.

Durante il periodo di trattamento di 6 mesi ( dal giorno 1 al giorno 182 ), il numero medio di attacchi di angioedema ereditario confermati dallo sperimentatore al mese è stato significativamente inferiore nel gruppo trattato con Garadacimab ( 0.27 ) rispetto al gruppo placebo ( 2.01; P minore di 0.0001 ), corrispondente a una differenza percentuale in media di -87% ( P minore di 0.0001 ).

Il numero mediano di attacchi di angioedema ereditario al mese è stato 0 per Garadacimab e 1.35 per il placebo.

Gli eventi avversi più comuni emersi dal trattamento sono stati infezioni del tratto respiratorio superiore, rinofaringite e mal di testa.

L'inibizione di FXIIa non è stata associata a un aumentato rischio di sanguinamento o di eventi tromboembolici.

La somministrazione mensile di Garadacimab ha ridotto significativamente gli attacchi di angioedema ereditario nei pazienti di età pari o superiore a 12 anni rispetto al placebo e ha avuto un profilo di sicurezza favorevole.
I risultati hanno supportato l'uso di Garadacimab come potenziale terapia profilattica per il trattamento dell'angioedema ereditario negli adolescenti e negli adulti. ( Xagena2023 )

Craig TJ et al, Lancet 2023; 401: 1079-1090

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